Domů » Léky na krk » Klasifikace bez beta-laktamových antibiotik. Antimikrobiální účinek a projev rezistence. Penicilinové léky: historické pozadí

Klasifikace bez beta-laktamových antibiotik. Antimikrobiální účinek a projev rezistence. Penicilinové léky: historické pozadí

Úvod

Antibiotika (antibiotické látky) jsou produkty mikrobiálního metabolismu, které selektivně inhibují růst a vývoj bakterií, mikroskopických hub a nádorových buněk. Tvorba antibiotik je jednou z forem projevování antagonismu. Ve vědecké literatuře byl termín zaveden v roce 1942 Waxmanem - "antibiotikum je proti životu". Podle N.S. Yegorov: "Antibiotika jsou specifické produkty živé aktivity organismů, jejich modifikace mají vysokou fyziologickou aktivitu vzhledem k určitým skupinám mikroorganismů (bakterie, houby, řasy, protozoa), viry nebo zhoubných nádorů, zpomaluje jejich růst nebo zcela potlačuje vývoj. "

Některé modifikace původní molekuly vedly ke sloučeninám s vyšším antimikrobiálním spektrem, ale zvýšení rezistence omezuje jejich použití a je empiricky účinné v určitých situacích. Nicméně, penicilin je stále preferovanou léčbou pro velké množství infekcí; cefalosporiny mají širokou škálu indikací; karbapenémy se používají při nozokomiálních infekcích a infekce způsobené bakteriemi, multirezistentními inhibitory a beta-laktamázovými inhibitory mohou obnovit aktivitu doprovodného spektra penicilinů, pokud je rezistence způsobena produkcí beta-laktamázy.

Specifičnost antibiotik ve srovnání s jinými metabolickými produkty (alkoholy, organické kyseliny), které rovněž potlačují růst jednotlivých mikrobiálních druhů, je extrémně vysoká biologická aktivita. Existuje několik přístupů k klasifikaci antibiotik: podle typu producenta, struktury, povahy účinku. Podle chemické struktury se rozlišují acyklické a alicyklické antibiotika, chinony, polypeptidy atd. Podle spektra biologického účinku lze antibiotika rozdělit do několika skupin:

Beta-laktamová léčiva, jejichž mechanismem účinku je inhibice posledního stupně syntézy bakteriální buněčné stěny, jsou největší skupinou antimikrobiálních látek a nejrozšířenějšími v moderní klinické praxi. Tyto léky mají pomalý, časově závislý baktericidní účinek, obvykle dobré rozložení v těle a nízkou toxicitu. Modifikace výchozí molekuly vedly k vzniku nových sloučenin s vyšším antimikrobiálním spektrem a aktivitou; použití a účinnost beta-laktamů je však v některých klinických podmínkách omezené kvůli rostoucímu výskytu antimikrobiální rezistence.

- antibakteriální, s relativně úzkým spektrem aktivity, potlačující vývoj grampozitivních mikroorganismů a široké spektrum účinku, potlačující vývoj jak gram-pozitivních, tak gram-negativních mikroorganismů;

- antifungální, skupina polyenových antibiotik působících na mikroskopické houby;

Betakalamy, Klinické indikace, Antimikrobiální látky. Beta laktamů Klinická aplikaceAntimikrobiální látky. Tato houba produkovala látku schopnou zabránit růstu nejen různých druhů stafylokoků, ale také mnoha streptokoků.

Cílem tohoto článku je nabídnout koncepční představu o souboru beta-laktamů, které jsou zaměřeny především na klinickou praxí a přizpůsobena skutečnosti životního prostředí. Časopis Infectious Diseases and Clinical Microbiology nedávno publikoval vynikající přehledy mechanismů rezistence a interpretace antibiogramu, což značně usnadnilo práci a poskytlo racionální základ pro stanovení různých klinických ukazatelů.

- protinádorové působení na lidské a zvířecí nádorové buňky, stejně jako na mikroorganismy.

V současné době bylo popsáno více než 6 000 antibiotik, ale v praxi se používá jen asi 150, protože mnoho lidí je vysoce toxických pro člověka, jiné jsou v těle inaktivovány atd.

Beta-laktamová antibiotika (β-laktamová antibiotika, β-laktamy) jsou skupinou antibiotik, které jsou ve struktuře spojeny přítomností β-laktamového kruhu.

Vzhledem k tomu, že beta-laktamy mají svůj účinek a mikroorganismus je ve fázi růstu, jeho baktericidní účinnost je nižší při léčbě abscesů, přičemž většina mikroorganismů může být ve fázi klidu. U infekcí s velkým bakteriálním inokulem, zejména kvůli některým gramnegativním bakteriím, může být účinek beta-laktamů nižší a volba rezistentních mutantů je snadnější.

Toto je teoretický základ pro použití kombinované léčby v konkrétních klinických situacích; Zatímco některé z nich jsou dobře známy, jako je endokarditida, jiné jsou spornější, například léčba subjektu s těžkou sepsou nebo febrilní neutropenií.

Mezi beta-laktamy patří podskupiny penicilinů, cefalosporinů, karbapenemů a monobaktamů. Podobnost chemické struktury určuje stejný mechanismus působení všech β-laktamů (narušená syntéza bakteriální buněčné stěny), stejně jako křížová alergie na ně u některých pacientů.

Vzhledem k vysoké klinické účinnosti a nízké toxicitě tvoří β-laktamová antibiotika základ pro antimikrobiální chemoterapii v současné fázi a zaujímají vedoucí místo v léčbě většiny infekcí.

Ve skutečnosti byly v posledních letech publikovány 4 metaanalýzy, které zkoumaly vliv kombinované léčby u pacientů s febrilní neutropenií u imunokompetentních subjektů se sepsí a u pacientů s gramnegativní bakterémií. Data tohoto druhu výzkumu by však měla být interpretována s opatrností, neboť někdy jsou porovnávány v beta-laktamech dvou skupin s jiným spektrem, proč je klinický synergický efekt hodnocen nedostatečně. Beta-laktamová antibiotika jsou baktericidní činidla, která působí především dvěma mechanismy: inhibicí syntézy bakteriálních stěn a indukcí bakteriální autolýzy.

Beta-laktamová antibiotika s prostorovou podobností se substrátem reakce D-alanyl-D-alaninu tvoří kovalentní acylovou vazbu s aktivním centrem transpeptidázy a nevratně ji inhibují. Proto se transpeptidázy a podobné enzymy podílející se na transpeptidaci také nazývají penicilin-vázající proteiny.

Bakteriální stěna je struktura, která zahrnuje bakterie všech rodů, s výjimkou mykoplazmat; je umístěn mimo cytoplazmatickou membránu a sestává hlavně z proteinu zvaného peptidoglukan. U grampozitivních bakterií je buněčná stěna tlustá a její hlavní složkou je tento protein. Gramnegativní bakterie mají tenčí, složitější stěnu sestávající z vnější membrány tvořené lipidy a bílkovinami a tenké vnitřní vrstvy peptidoglykanu.

Naopak, kyselina muraminová váže řetězce tetrapeptidů, které jsou spojeny dohromady a vytvářejí síť. Poslední fáze syntézy bakteriálních stěn spočívá v tvorbě tetrapeptidů z pentapeptidů, které vyžadují působení enzymů umístěných v tomto periplazmatickém prostoru, běžně nazývaných transpeptidázy. Bez stěny jsou bakterie vystaveny prostředí a zemřou kvůli změnám v onkotickém tlaku. Proto, aby beta-laktámy působily, je nezbytné, aby bakterie byla ve fázi násobení, protože to je okamžik, kdy je buněčná stěna syntetizována.

Téměř všechny antibiotika, které potlačují syntézu bakteriální buněčné stěny, jsou baktericidní - způsobují smrt bakterií v důsledku osmotické lýzy. V přítomnosti takových antibiotik není autolýza buněčné stěny vyvážena regeneračními procesy a stěna je zničena endogenními peptidoglykanhydrolázy (autolyziny), které zajišťují její přeskupení v procesu normálního růstu bakterií.

Beta-laktamy vykazují sníženou aktivitu v klinických situacích, kdy je významná část bakteriální populace ve stabilním stavu, například abscesy. Beta laktamy také působí aktivací endogenního bakteriálního autolyzinu, který ničí peptidoglykan. Kmeny bez autolyzínu inhibují jejich růst v přítomnosti beta-laktamu, ale nejsou zcela zničeny.

Spektrum beta-laktamů obecně zahrnuje grampozitivní, gramnegativní a spirochetové bakterie. Nejsou aktivní antimikrobiální látky na mykoplazmech nebo na intracelulárních bakteriích, jako jsou chlamydia nebo rickettsie, protože mají špatnou penetraci uvnitř buněk. Přirozená rezistence mykobakterií je způsobena tvorbou beta-laktamázy, pravděpodobně v důsledku pomalé penetrace způsobené charakteristikou stěny.

Účel práce:

Abychom studovali skupinu beta-laktamových antibiotik, provést srovnávací charakterizaci léčiv na příkladu amoxicilinu a cefazolin.

Úkoly:

Studijní skupina léky beta-laktamová antibiotika.

Poskytněte klasifikaci beta-laktamových antibiotik.

Prokázat výběr léků užívaných pro srovnávací studie.

Příprava semisyntetických derivátů z nativní molekuly umožnila přípravu přípravků pro orální podání s rezistencí na beta-laktamázu, zvýšení schopnosti penetrace gramnegativních bakterií nebo dokonce antipsychonické aktivity. Nejdůležitějším mechanismem adaptivní rezistence na betalaktam je produkce betalaktamázy některými mikroorganismy. Tyto enzymy hydrolyzují beta-laktamový kruh tak, aby antibiotikum nemohlo působit.

Inhibitory beta-laktamázy jsou molekuly s vysokou afinitou k těmto beta-laktamázám, které jsou nevratně vázány, čímž se zabrání inaktivaci beta-laktamu antibiotika. Účinky, které se dosáhnou, jsou obnovení původních antibiotických účinků na mikroorganismy, které se staly rezistentními vůči produkci betalaktamázy a rozšíření rozsahu těch, které je produkují přirozeně. Cephalosporiny první generace jsou velmi aktivní na grampozitivních kokostech; Obecně platí, že po sobě jdoucí generace ztratily některé z těchto aktivit ve prospěch větší aktivity oproti gram-negativním bacilům, s pozoruhodnými výjimkami.

Provádět srovnávací analýzu vybraných léků podle následujících kritérií:

Obchodní název;

Rychlost uvolňování léků;

Výrobní firmy.

Kapitola 1. Beta-laktamová antibiotika

1.1. klasifikace beta-laktamových antibiotik:

obsahuje 4 třídy léků:

Peniciliny:

přírodní: benzylpenicilin, biciliny.

Aztreonam má vynikající aktivitu proti aerobním a fakultativním gramnegativním bakteriím. Nedostatečná aktivita proti grampozitivním látkám a anaerobním bakteriím. Bakterie mohou vyvinout rezistenci na beta-galaxie hlavně prostřednictvím 3 různých mechanismů, které mohou být někdy spojeny s jinými mechanismy, které způsobují rezistenci vůči jiným antibiotickým rodinám. Tato recenze by neměla být věnována tomuto tématu, která byla nedávno analyzována ve stejné publikaci. Takže v mělké formě jsou hlavní mechanismy spojené s odporem.

polosyntetické:
- úzký spektrum: meticilin, oxacilin,
- široké spektrum: ampicilin, amoxicilin,
- karboxypeniciliny: carbenicillin, ticarcillin - snadno zničené β-laktamázami.
- ureidopenitsilin: azlotsilin, mezlotsilin, piperacilin - snadno rozložený β-laktamázami.
- potenciované peniciliny (obsahují inhibitory beta-laktamázy, které chrání antibiotikum před destrukcí bakteriálními enzymy, ale nemají baktericidní aktivitu). Inhibitory beta-laktamázy zahrnují kyselinu klavulanovou, sulbaktam, tazobaktam.
Nejznámější kombinace antibiotik a inhibitorů beta-laktamázy:

V praxi je kromě antibakteriálního spektra, farmakokinetického profilu a farmakodynamických vlastností důležité znát lokální prevalenci rezistence hlavních bakterií proti antibiotikům, které jsou teoreticky indikovány při jejich léčbě. V případě betalaktamu je situace ve Španělsku následující.

Přestože celková odolnost vůči oxacilinu zůstala v posledních letech stabilní, je to nový problém jak v pečovatelských, tak v dlouhodobých pečovatelských zařízeních a komunitních centrech. Na rozdíl od kmenů souvisejících se zdravím mají lidé místního původu tendenci si zachovat citlivost na většinu antibiotik. Navzdory tomu jsou klinické důsledky drobné, neboť terapeutické cefalosporiny se obvykle používají k léčbě, což také zničí stav nositele. E. coli: multicentrická studie více než tisíc kultur z moči u žen s nekomplikovanou cystitidou, odolnost vůči ampicilinové rychlosti byla 52%, zatímco hladina rezistence na amoxicilin s kyselinou klavulanovou byla nižší než cefuroxitát na 3%.

amoxicilin + kyselina klavulanová = amoxiclav, augmentin,

ampicilin + sulbaktam = sultamicilin, unazin, ampisid, sulacilin Cefalosporiny jsou 4 generace.
Beta-laktamový kruh cefalosporinů se poněkud liší od penicilinů (rozdíl se vztahuje k oblastem obklopujícím kruh) a je proto odolnější vůči působení β-laktamázy (ve srovnání s peniciliny). Monobaktam: aztreonam.
Aztreonam je jediné antibiotikum ze všech 4 tříd, které je odolné vůči kovové beta-laktamázě v New Delhi, ale je zničeno některými jinými beta-laktamázami. Spektrum účinku je užší - působí pouze na gramnegativní bakterie a nekoná na gram-pozitivních (staphylo, streptokoky atd.).

Přibližně 10% kmenů je rezistentních na beta-laktamy s beta-laktamázovými inhibitory. Odolnost vůči antibiotikům se mezi jednotlivými středisky a jednotkami značně liší a závisí na místní epidemické situaci. Struktura rezistence se však může lišit v závislosti na místní epidemiologii. Postoj, který je třeba dodržovat v případě alergie na beta-laktamy. U pacientů s alergií na penicilin může být indikován aztreonam. I když je to vzácné, může být spojeno s užíváním antibiotik.

Trendy v antimikrobiální spotřebě ve 12 španělských nemocnicích. Principy protiinfekční terapie. Zásady a postupy infekčních nemocí. Beta-laktamová monoterapie versus kombinace beta-laktam-aminoglykosidů pro sepsi u imunokompetentních pacientů: systematický přehled a meta-analýza randomizovaných studií.

Karbapanémy: imipenem, meropenem.
Jedná se o drahé moderní antibiotika, které mají nejvíce široký sortiment účinky všech známých antibiotik. Odolává beta-laktamázové látce, ale ne všichni. Nepoužitelné pro léčbu infekcí MRSA. Používá se v jednotkách intenzivní péče v nemocnicích pro léčbu závažných infekcí s neúčinností jiných léků.

Antibiotické rodiny Beta-laktamy Cykliny Aminoglykosidy Makrolidy Chinolony Jiné antibiotika. Jedná se o nejstarší antibiotika. Amoxicilin je někdy spojen s kyselinou klavulanovou, což zabraňuje jejímu ničení určitými bakteriemi. Tato antibiotika jsou široce používána ve všeobecném lékařství, zejména při léčbě infekcí plic, průdušek, nosu, krku nebo uší, zažívacího nebo močového traktu, pohlavních orgánů, dásní a zubů. pro těhotné nebo kojící ženy.

Jejich nepříznivé účinky jsou omezené. Mohou však být zodpovědní za někdy závažné alergické reakce. Dějiny alergická reakce na penicilin kontrastuje opakované použití drogy ze stejné rodiny. Jedná se o antibiotika blízké penicilinům. Jsou rozděleny do tří takzvaných skupin 1, 2 nebo 3 generací. Orálně se používají k léčbě mnoha infekčních onemocnění, včetně plic, průdušek, artritidy, krku nebo uší a močových cest. Injekční cefalosporiny jsou určeny hlavně pro použití v nemocnicích.

Obecné charakteristiky

Peniciliny, cefalosporiny a monobaktamy jsou citlivé na hydrolyzující účinek specifických enzymů - β-laktamázy, produkovaných řadou bakterií. Karbapenemy se vyznačují výrazně vyšší rezistencí na β-laktamasy.

Vyrábí se různými typy plísňových hub penicillium (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum atd.). V důsledku aktivity těchto hub se vytváří různých typů penicilin.

Jeden z nejaktivnějších členů této skupiny, benzylpenicilin, má následující strukturu:

Jiné typy penicilinu se liší od benzylpenicilinu tím, že místo benzylové skupiny obsahují jiné radikály.

Na chemickou strukturu penicilinu je kyselina, z níž lze získat různé soli. Základem všech molekul penicilinu je kyselina 6-aminopenicilanová, komplexní heterocyklická sloučenina sestávající z dvou kruhů: thiazolidinového a beta-laktamu.

Penicilinové přípravky jsou účinné proti infekcí způsobeným grampozitivními bakteriemi (streptokoky, stafylokoky, pneumokoky), spirochety a dalšími patogeny.

Charakteristický rys některých polosyntetické peniciliny je jejich účinnost proti kmenům mikroorganismů odolných vůči benzylpenicilinu.

Odolnost rezistentních kmenů mikroorganismů na skupinu penicilinů je způsobena jejich schopností produkovat specifické enzymy - beta-laktamázu (penicilinázu), která hydrolyzuje beta-laktamový prstenec penicilinu, který je zbavuje jejich antibakteriální aktivity.

Nedávno byly získány nejen antibiotika odolné vůči beta-laktamázám, ale také sloučeniny, které tyto enzymy zničí.

Penicilinové přípravky nejsou účinné proti virům (příčinám chřipky, poliomyelitidy, neštovice atd.), Mycobacterium tuberculosis, příčinnému činidlu amebiázy, rickettsii, houbám, stejně jako většině patogenních gramnegativních mikroorganismů.

Přípravky této skupiny mají baktericidní účinek na mikroorganismy, které jsou ve fázi růstu. Antibakteriální účinek je spojen se specifickou schopností penicilinů inhibovat biosyntézu buněčné stěny mikroorganismů. Cíle pro ně jsou transpeptidázy, které dokončují syntézu peptidoglykanu buněčné stěny. Transpeptidázy jsou sada enzymových proteinů lokalizovaných v cytoplazmatické membráně bakteriální buňky. Jednotlivé beta-laktamy se liší ve stupni afinity jednoho enzymu nebo jiného enzymu, které se nazývají penicilin-vázající proteiny.

Nežádoucí účinky: bolesti hlavy, horečka, kopřivka, vyrážky na kůži a sliznicích, bolesti kloubů, eozinofilie.

Klasifikace beta-laktamových antibiotik zahrnuje 4 třídy léků:

peniciliny:

přírodní: benzylpenicilin, biciliny.

polosyntetické: - úzký spektrum: methicilin, oxacilin, - široké spektrum: ampicilin, amoxicilin, - karboxypeniciliny: karbenicilin, ticarcillin - snadno rozložené in-laktamázy. - ureidopenitsilin: azlotsilin, mezlotsilin, piperacilin - snadno zničené in-laktamázy. - potenciované peniciliny (obsahují inhibitory beta-laktamázy, které chrání antibiotikum před destrukcí bakteriálními enzymy, ale nemají baktericidní aktivitu). Inhibitory beta-laktamázy zahrnují kyselinu klavulanovou, sulbaktam, tazobaktam. Nejznámější kombinace antibiotik a inhibitorů beta-laktamázy:

amoxicilin + kyselina klavulanová = amoxiclav, augmentin,

ampicilin + sulbaktam = sultamicilin, unazin, ampisid, sulacilin Cefalosporiny jsou 4 generace. Beta-laktamový kruh cefalosporinů se poněkud liší od penicilinů (rozdíl se vztahuje k oblastem kolem kruhu) a je proto odolnější vůči působení β-laktamáz (ve srovnání s peniciliny). Monobaktam: aztreonam. Aztreonam je jediné antibiotikum ze všech 4 tříd, které je odolné vůči kovové beta-laktamázě v New Delhi, ale je zničeno některými jinými beta-laktamázami. Spektrum účinku je užší - působí pouze na gramnegativní bakterie a nekoná na gram-pozitivních (staphylo, streptokoky atd.).

Karbapanémy: imipenem, meropenem. Jedná se o drahé moderní antibiotika, které mají nejširší spektrum účinku ze všech známých antibiotik. Odolává beta-laktamázové látce, ale ne všichni. Nepoužitelné pro léčbu infekcí MRSA. Používá se v jednotkách intenzivní péče v nemocnicích pro léčbu závažných infekcí s neúčinností jiných léků.

\u003e Obecné charakteristiky

Peniciliny, cefalosporiny a monobaktamy jsou citlivé na hydrolyzující účinek specifických enzymů, v-laktamázu, produkovaných řadou bakterií. Karbapenemy se vyznačují výrazně vyšší rezistencí na β-laktamázu.

Vzhledem k vysoké klinické účinnosti a nízké toxicitě tvoří antibiotika v laktamu v současné fázi základem antimikrobiální chemoterapie a zaujímají vedoucí místo v léčbě většiny infekcí. Skupina penicilinu

Vyrábí se různými typy plísňových hub penicillium (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum atd.). V důsledku životně důležité činnosti těchto hub se vytvářejí různé typy penicilinu.

Jeden z nejaktivnějších členů této skupiny, benzylpenicilin, má následující strukturu:

Jiné typy penicilinu se liší od benzylpenicilinu tím, že místo benzylové skupiny obsahují jiné radikály.

Penicilinové přípravky jsou účinné proti infekcí způsobeným grampozitivními bakteriemi (streptokoky, stafylokoky, pneumokoky), spirochety a dalšími patogeny.

Charakteristickým rysem některých polosyntetických penicilinů je jejich účinnost proti kmenům mikroorganismů rezistentních na benzylpenicilin.

Nedávno byly získány nejen antibiotika odolné vůči beta-laktamázám, ale také sloučeniny, které tyto enzymy zničí.

Nežádoucí účinky: bolesti hlavy, horečka, kopřivka, vyrážka na kůži a sliznicích, bolesti kloubů, eozinofilie.

Klasifikace bez beta-laktamových antibiotik. Antimikrobiální účinek a projev rezistence. Penicilinové léky: historické pozadí

\u003e Obecné charakteristiky

Populární