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Classification des antibiotiques non bêta-lactamines. Action antimicrobienne et manifestation de résistance. Médicaments à base de pénicilline: contexte historique

Introduction

Les antibiotiques (substances antibiotiques) sont des produits du métabolisme microbien qui inhibent sélectivement la croissance et le développement de bactéries, de champignons microscopiques et de cellules tumorales. La formation d'antibiotiques est l'une des formes de manifestation de l'antagonisme.Le terme a été introduit dans la littérature scientifique par Waxman en 1942: "L'antibiotique est contre la vie". Selon N.S. Yegorov: “Les antibiotiques sont des produits spécifiques de l'activité vitale des organismes, de leurs modifications, possédant une activité physiologique élevée vis-à-vis de certains groupes de microorganismes (bactéries, champignons, algues, protozoaires), de virus ou de tumeurs malignes, en retardant leur croissance ou en supprimant complètement le développement. "

Certaines modifications de la molécule mère ont conduit à des composés ayant un spectre antimicrobien plus élevé, mais une augmentation de la résistance limite leur utilisation et est empiriquement efficace dans certaines situations. Cependant, la pénicilline reste le traitement de choix pour un grand nombre d'infections; les céphalosporines ont un large éventail d'indications; Les carbapénèmes sont utilisés dans les infections nosocomiales et les infections causées par des bactéries, les inhibiteurs multirésistants et les bêta-lactamases peuvent restaurer l'activité du spectre des pénicillines qui accompagne les cas où la résistance est provoquée par la production de bêta-lactamase.

La spécificité des antibiotiques par rapport aux autres produits métaboliques (alcools, acides organiques), qui inhibent également la croissance d'espèces microbiennes individuelles, est une activité biologique extrêmement élevée.Il existe plusieurs approches pour la classification des antibiotiques: par type de producteur, structure, nature de l'action. Selon la structure chimique, on distingue les antibiotiques acycliques et alicycliques, les quinones, les polypeptides, etc. Selon le spectre de l'action biologique, les antibiotiques peuvent être divisés en plusieurs groupes:

Les bêta-lactamines, dont le mécanisme d'action est l'inhibition du dernier stade de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, constituent la plus grande famille d'agents antimicrobiens et la plus largement utilisée dans la pratique clinique moderne. Ces médicaments ont un effet bactéricide lent, dépendant du temps, généralement bien réparti dans le corps et peu toxique. Les modifications apportées à la molécule mère ont entraîné l’émergence de nouveaux composés dotés d’un spectre et d’une activité antimicrobiens plus importants; Cependant, l'utilisation et l'efficacité des bêta-lactamines sont limitées dans certains contextes cliniques en raison de l'apparition croissante d'une résistance aux antimicrobiens.

- antibactérien, ayant un spectre d'activité relativement étroit, supprimant le développement de microorganismes à Gram positif et un large spectre d'action, supprimant le développement de microorganismes à Gram positif et négatif;

- antifongique, un groupe d'antibiotiques polyènes agissant sur les champignons microscopiques;

Bétakalamie, Indications cliniques, Antimicrobiens. Bêta-lactamines Application cliniqueAgents antimicrobiens. Ce champignon produisait une substance capable d'empêcher la croissance non seulement de différents types de staphylocoques, mais également de nombreux streptocoques.

Le but de cet article est de proposer une vision conceptuelle d’un ensemble de bêta-lactamines, principalement axées sur pratique clinique  et adapté à la réalité de l'environnement. La revue Infectious Diseases and Clinical Microbiology a récemment publié d’excellentes revues des mécanismes de résistance et de l’interprétation des lectures d’antibiogrammes, ce qui a grandement facilité les travaux et fourni une base rationnelle à l’établissement de divers indicateurs cliniques.

- antitumoral, agissant sur les cellules tumorales humaines et animales, ainsi que sur les micro-organismes.

À l'heure actuelle, plus de 6 000 antibiotiques sont décrits, mais en pratique, environ 150 seulement sont utilisés, car beaucoup sont très toxiques pour l'homme, d'autres sont inactivés dans le corps, etc.

Les antibiotiques bêta-lactames (antibiotiques β-lactames, β-lactames) forment un groupe d'antibiotiques unis par la présence d'un cycle β-lactame dans la structure.

Étant donné que les bêta-lactames exercent leur effet et que le microorganisme est en phase de croissance, son activité bactéricide est moindre dans le traitement des abcès, dans lesquels la plupart des microorganismes peuvent être en phase de repos. Dans les infections avec un important inoculum bactérien, dû en particulier à certaines bactéries gram-négatives, l'effet des bêta-lactames peut être plus faible et le choix des mutants résistants est plus facile.

C’est la base théorique pour l’utilisation du traitement combiné dans des situations cliniques spécifiques; Si certaines d'entre elles sont bien connues, telles que l'endocardite, d'autres sont plus controversées, telles que le traitement d'un sujet atteint d'une septicémie grave ou d'une neutropénie fébrile.

Les bêta-lactames comprennent des sous-groupes de pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monobactames. La similarité de la structure chimique détermine le même mécanisme d'action de tous les β-lactames (altération de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne), ainsi qu'une allergie croisée à ces derniers chez certains patients.

Compte tenu de leur efficacité clinique élevée et de leur faible toxicité, les antibiotiques β-lactamines constituent la base de la chimiothérapie antimicrobienne au stade actuel, occupant ainsi la première place dans le traitement de la plupart des infections.

En fait, au cours des dernières années, quatre méta-analyses ont été publiées sur l'effet du traitement combiné chez des patients atteints de neutropénie fébrile, chez des sujets immunocompétents atteints de sepsis et chez des patients atteints de bactériémie à Gram négatif. Cependant, les données de ce type de recherche doivent être interprétées avec prudence, car elles sont parfois comparées dans des bêta-lactamines de deux groupes de spectre différent, ce qui explique pourquoi l'effet de synergie clinique peut être évalué de manière inadéquate. Les antibiotiques bêta-lactamines sont des agents bactéricides dont l’action se produit principalement par deux mécanismes: l’inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne et l’induction de l’autolyse bactérienne.

Les antibiotiques bêta-lactames de similarité spatiale avec le substrat de la réaction, la D-alanyl-D-alanine, forment une liaison acyle covalente avec le centre actif de la transpeptidase et l’inhibent de manière irréversible. Par conséquent, les transpeptidases et les enzymes similaires impliquées dans la transpeptidation sont également appelées protéines liant la pénicilline.

La paroi bactérienne est une structure qui englobe les bactéries de tous les genres, à l'exception des mycoplasmes; est situé à l'extérieur de la membrane cytoplasmique et consiste principalement en une protéine appelée peptidoglucane. Chez les bactéries à Gram positif, la paroi cellulaire est épaisse et son composant principal est cette protéine. Les bactéries à Gram négatif ont une paroi plus mince et plus complexe composée d'une membrane externe formée de lipides et de protéines et d'une fine couche interne de peptidoglycane.

À son tour, l'acide muraminique lie les chaînes de tétrapeptides qui sont jointes et forment un réseau. La dernière phase de la synthèse de la paroi bactérienne consiste en la formation de tétrapeptides à partir de pentapeptides, ce qui nécessite l'action d'enzymes situées dans cet espace périplasmique, communément appelées transpeptidases. Sans paroi, les bactéries sont exposées à l'environnement et meurent en raison de changements dans la pression oncotique. Par conséquent, pour que les bêta-lactamines agissent, il est nécessaire que la bactérie soit au stade de la multiplication, car c'est le moment où la paroi cellulaire est synthétisée.

Presque tous les antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne sont bactéricides - ils provoquent la mort de bactéries à la suite d'une lyse osmotique. En présence de tels antibiotiques, l'autolyse de la paroi cellulaire n'est pas compensée par les processus de récupération et la paroi est détruite par des peptidoglycanes hydrolases (autolysines) endogènes, qui assurent sa restructuration pendant la croissance bactérienne normale.

Les bêta-lactamines présentent une activité réduite dans les situations cliniques, lorsqu'une partie importante de la population bactérienne est dans un état stable, par exemple des abcès. Les bêta-lactamines agissent également en activant l'autolysine bactérienne endogène, qui détruit le peptidoglycane. Les souches dépourvues d'autolysine inhibent leur croissance en présence de bêta-lactame, mais ne sont pas complètement détruites.

En général, le spectre des bêta-lactamines comprend les bactéries gram positives, les bactéries gram négatives et les spirochètes. Ils ne sont pas des antimicrobiens actifs sur les mycoplasmes ni sur les bactéries intracellulaires, telles que la chlamydia ou les rickettsies, car leur capacité de pénétration dans les cellules est médiocre. La résistance naturelle des mycobactéries est due à la formation de bêta-lactamase, probablement due à une pénétration lente causée par les caractéristiques de la paroi.

But du travail:

Pour étudier le groupe des antibiotiques bêta-lactamines, procéder à une caractérisation comparative des médicaments sur l'exemple de l'amoxicilline et la céfazoline.

Tâches:

Groupe d'étude des médicaments  antibiotiques bêta-lactamines.

Fournir une classification des antibiotiques bêta-lactamines.

Pour justifier le choix des médicaments pris pour les études comparatives.

La préparation de dérivés semi-synthétiques à partir de la molécule native a permis de préparer des préparations pour administration orale présentant une résistance à la bêta-lactamase, permettant d'augmenter la capacité de pénétration des bactéries gram-négatives ou même antipsychomoniques. Le mécanisme le plus important de la résistance adaptative au bétalactame est la production de bétalactamaz par certains micro-organismes. Ces enzymes hydrolysent le cycle bêta-lactame de sorte que l’antibiotique ne peut exercer son effet.

Les inhibiteurs de la bêta-lactamase sont des molécules ayant une grande affinité pour ces bêta-lactamases, qui sont liées de manière irréversible, évitant ainsi l'inactivation de l'antibiotique bêta-lactame. Les effets obtenus sont la restauration de l'activité antibiotique d'origine sur les micro-organismes devenus résistants à la production de bétalactamase et à l'élargissement de la gamme de ceux qui les produisent naturellement. Les céphalosporines de première génération sont très actives sur les noix de coco à Gram positif; En général, les générations successives ont perdu une partie de cette activité, au profit d'une activité plus importante par rapport aux bacilles à Gram négatif, à quelques exceptions près.

Effectuer une analyse comparative des médicaments sélectionnés en fonction des critères suivants:

Nom commercial;

Taux de libération de médicaments;

Entreprises de fabrication.


Chapitre 1. Les antibiotiques bêta-lactamines

1.1. classification des antibiotiques bêta-lactamines:

comprend 4 classes de médicaments:

Pénicillines:

naturel: benzylpénicilline, bicillines.

L'aztréonam a une excellente activité contre les bactéries à Gram négatif aérobies et facultatives. Manque d'activité contre les substances à Gram positif et les bactéries anaérobies. Les bactéries peuvent développer une résistance aux bêta-galaxies principalement par le biais de 3 mécanismes différents, qui peuvent parfois être associés à d'autres mécanismes provoquant une résistance à d'autres familles d'antibiotiques. Cet examen ne devrait pas entrer dans ce sujet, récemment analysé dans la même publication. Ainsi, sous une forme peu profonde, les principaux mécanismes associés à la résistance sont.

semi-synthétique:
  - spectre étroit: méthicilline, oxacilline,
  - large spectre: ampicilline, amoxicilline,
  - carboxypénicillines: carbénicilline, ticarcilline - facilement détruites par les β-lactamases.
- uréidopenitsilline: azlotsilline, mezlotsilline, pipéracilline - facilement décomposables par les β-lactamases.
  - les pénicillines potentialisées (contiennent des inhibiteurs de la bêta-lactamase, qui protègent l'antibiotique de la destruction par les enzymes bactériennes, mais n'ont pas d'activité bactéricide). Les inhibiteurs de la bêta-lactamase comprennent l'acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam.
  Les combinaisons les plus connues d'antibiotiques et d'inhibiteurs de la bêta-lactamase:

En pratique, outre le spectre antibactérien, le profil pharmacocinétique et les propriétés pharmacodynamiques, il est important de connaître la prévalence locale de la résistance des principales bactéries aux antibiotiques, théoriquement indiquée dans leur traitement. Dans le cas du bétalactame, la situation en Espagne est la suivante.

Bien que la résistance générale à l'oxacilline soit restée stable au cours des dernières années, il s'agit d'un nouveau problème, tant dans les foyers de soins de longue durée et les centres communautaires. Contrairement aux souches liées à la santé, les personnes d'origine locale ont tendance à rester sensibles à la plupart des antibiotiques. Malgré cela, les conséquences cliniques sont mineures, car les céphalosporines de troisième génération sont généralement utilisées pour le traitement, ce qui détruit également la condition du porteur. E. coli: étude multicentrique portant sur plus de 000 cultures urinaires chez des femmes présentant une cystite simple, la résistance à la vitesse de l’ampicilline était de 52%, tandis que le niveau de résistance à l’amoxicilline avec de l’acide clavulanique était inférieur à la céfuroxite À 3%.

amoxicilline + acide clavulanique = amoxiclav, augmentine,

ampicilline + sulbactame = sultamicilline, unazine, ampéride, sulacilline Les céphalosporines sont 4 générations.
  Le cycle β-lactame des céphalosporines est quelque peu différent de celui des pénicillines (la différence est liée aux zones entourant le cycle) et est donc plus résistant à l'action de la β-lactamase (par rapport aux pénicillines). Monobactam: aztréonam.
  L'aztréonam est le seul antibiotique de ces 4 classes résistant à la bêta-lactamase métallique de New Delhi, mais il est détruit par certaines autres bêta-lactamases. Le spectre d'action est plus étroit - il agit uniquement sur les bactéries à Gram négatif et non sur les bactéries à Gram positif (staphylo, streptocoques, etc.).

Environ 10% des souches sont résistantes aux bêta-lactamines avec inhibiteurs de bêta-lactamases. La résistance aux antibiotiques varie considérablement entre les centres et les unités et dépend de la situation épidémique locale. Cependant, la structure de la résistance peut varier considérablement en fonction de l'épidémiologie locale. L'attitude à suivre en cas d'allergie aux bêta-lactamines. Aztreonama peut être indiqué chez les patients allergiques à la pénicilline. Bien que cela soit rare, il peut être associé à l'utilisation d'antibiotiques.

Tendances de la consommation d'antimicrobiens dans 12 hôpitaux espagnols. Principes du traitement anti-infectieux. Principes et pratiques maladies infectieuses. Monothérapie aux bêta-lactamines versus association de bêta-lactamines-aminoglycosides pour le sepsis chez des patients immunocompétents: revue systématique et méta-analyse d’études randomisées.

Carbapanems: imipénème, méropénème.
  Ce sont des antibiotiques modernes coûteux, ayant le plus large gamme  actions de tous les antibiotiques connus. Résistant à la bêta-lactamase, mais pas à tous. Inutile pour le traitement des infections à SARM. Utilisé dans les unités de soins intensifs des hôpitaux pour le traitement d'infections graves avec l'inefficacité d'autres médicaments.

Familles d'antibiotiques Bêta-lactamines Cyclines Aminoglycosides Macrolides Quinolones Autres antibiotiques. Ce sont les antibiotiques les plus anciens. L'amoxicilline est parfois associée à l'acide clavulanique, ce qui lui permet d'empêcher sa destruction par certaines bactéries. Ces antibiotiques sont largement utilisés en médecine générale, notamment pour le traitement des infections des poumons, des bronches, du nez, de la gorge ou des oreilles, des voies digestives ou urinaires, des voies génitales, des gencives et des dents. pour les femmes enceintes ou allaitantes.

Leurs effets indésirables sont limités. Cependant, ils peuvent être responsables de réactions allergiques parfois graves. Histoire de réaction allergique  sur les contrastes de pénicilline réutilisation du médicament de la même famille. Ce sont des antibiotiques proches des pénicillines. Ils sont divisés en trois groupes dits de 1, 2 ou 3 générations. Ils sont utilisés par voie orale pour traiter de nombreuses maladies infectieuses, notamment les poumons, les bronches, l'arthrite, la gorge ou les oreilles et les voies urinaires. Les céphalosporines injectables sont principalement destinées aux hôpitaux.

Caractéristiques générales

Les pénicillines, les céphalosporines et les monobactames sont sensibles à l'action hydrolysante d'enzymes spécifiques - la β-lactamase, produite par un certain nombre de bactéries. Les carbapénèmes se caractérisent par une résistance nettement supérieure aux β-lactamases.

Compte tenu de leur efficacité clinique élevée et de leur faible toxicité, les antibiotiques β-lactamines constituent la base de la chimiothérapie antimicrobienne au stade actuel, occupant ainsi la première place dans le traitement de la plupart des infections. Groupe pénicilline

Il est produit par différents types de moisissures, les champignons penicillium (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum, etc.). À la suite de l'activité de ces champignons se forment différents types  pénicilline.

Un des membres les plus actifs de ce groupe, la benzylpénicilline, a la structure suivante:

Les autres types de pénicilline diffèrent de la benzylpénicilline en ce qu’au lieu du groupe benzyle, ils contiennent d’autres radicaux.

Sur la structure chimique de la pénicilline est un acide, à partir de celui-ci, on peut obtenir divers sels. Toutes les molécules de pénicilline sont à la base de l'acide 6-aminopénicillanique, un composé hétérocyclique complexe constitué de deux cycles: thiazolidinique et bêta-lactame.

Les préparations de pénicilline sont efficaces contre les infections causées par des bactéries à Gram positif (streptocoques, staphylocoques, pneumocoques), les spirochètes et d'autres agents pathogènes.

Caractéristique de certains pénicillines semi-synthétiques  est leur efficacité contre les souches de microorganismes résistants à la benzylpénicilline.

La résistance des souches résistantes de micro-organismes au groupe de la pénicilline est due à leur capacité à produire des enzymes spécifiques - la bêta-lactamase (pénicillinase), qui hydrolyse le noyau bêta-lactame de la pénicilline, ce qui les prive de leur activité antibactérienne.

Récemment, non seulement des antibiotiques résistant à la bêta-lactamase, mais également des composés détruisant ces enzymes ont été obtenus.

Les préparations de pénicilline ne sont pas efficaces contre les virus (agents responsables de la grippe, de la poliomyélite, de la variole, etc.), Mycobacterium tuberculosis, l'agent responsable de l'amibiase, des rickettsies, des champignons ainsi que de la plupart des microorganismes pathogènes à Gram négatif.

Les préparations de ce groupe ont un effet bactéricide sur les microorganismes en phase de croissance. L'effet antibactérien est associé à la capacité spécifique des pénicillines à inhiber la biosynthèse de la paroi cellulaire des microorganismes. Les cibles pour celles-ci sont les transpeptidases qui complètent la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire. Les transpeptidases sont un ensemble de protéines enzymatiques localisées dans la membrane cytoplasmique d'une cellule bactérienne. Les bêta-lactamines diffèrent par le degré d'affinité pour l'une ou l'autre des enzymes, appelées protéines liant la pénicilline.

Effets secondaires: mal de tête, fièvre, urticaire, éruptions cutanées sur la peau et les muqueuses, douleurs articulaires, éosinophilie.

La classification des antibiotiques bêta-lactames comprend 4 classes de médicaments:

pénicillines:

naturel: benzylpénicilline, bicillines.

semi-synthétique: - spectre étroit: méthicilline, oxacilline, - spectre large: ampicilline, amoxicilline, - carboxypénicillines: carbénicilline, ticarcilline - décomposition facile en in-lactamases. - uréidopenitsilline: azlotsilline, mezlotsilline, pipéracilline - in-lactamases facilement détruites. - les pénicillines potentialisées (contiennent des inhibiteurs de la bêta-lactamase, qui protègent l'antibiotique de la destruction par les enzymes bactériennes, mais n'ont pas d'activité bactéricide). Les inhibiteurs de la bêta-lactamase comprennent l'acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam. Les combinaisons les plus connues d'antibiotiques et d'inhibiteurs de la bêta-lactamase:

amoxicilline + acide clavulanique = amoxiclav, augmentine,

ampicilline + sulbactame = sultamicilline, unazine, ampéride, sulacilline Les céphalosporines sont 4 générations. Le cycle β-lactame des céphalosporines est quelque peu différent de celui des pénicillines (la différence est liée aux zones entourant le cycle) et est donc plus résistant à l'action des β-lactamases (par rapport aux pénicillines). Monobactame: aztréonam. L'aztréonam est le seul antibiotique de ces 4 classes résistant à la bêta-lactamase métallique de New Delhi, mais il est détruit par certaines autres bêta-lactamases. Le spectre d'action est plus étroit - il agit uniquement sur les bactéries à Gram négatif et non sur les bactéries à Gram positif (staphylo, streptocoques, etc.).

Carbapanems: imipénème, méropénème. Ce sont des antibiotiques modernes coûteux, ayant le plus large spectre d'action de tous les antibiotiques connus. Résistant à la bêta-lactamase, mais pas à tous. Inutile pour le traitement des infections à SARM. Utilisé dans les unités de soins intensifs des hôpitaux pour le traitement d'infections graves avec l'inefficacité d'autres médicaments.

\u003e Caractéristiques générales

Les pénicillines, les céphalosporines et les monobactames sont sensibles à l'action hydrolysante d'enzymes spécifiques, la v-lactamase, produite par un certain nombre de bactéries. Les carbapénèmes sont caractérisés par une résistance significativement supérieure à la β-lactamase.

Compte tenu de l'efficacité clinique élevée et de la faible toxicité, les antibiotiques in-lactamines constituent la base de la chimiothérapie antimicrobienne au stade actuel, occupant ainsi la première place dans le traitement de la plupart des infections. Groupe pénicilline

Il est produit par différents types de moisissures, les champignons penicillium (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum, etc.). En raison de l'activité vitale de ces champignons, différents types de pénicilline se forment.

Un des membres les plus actifs de ce groupe, la benzylpénicilline, a la structure suivante:

Les autres types de pénicilline diffèrent de la benzylpénicilline en ce qu’au lieu du groupe benzyle, ils contiennent d’autres radicaux.

Sur la structure chimique de la pénicilline est un acide, à partir de celui-ci, on peut obtenir divers sels. Toutes les molécules de pénicilline sont à la base de l'acide 6-aminopénicillanique, un composé hétérocyclique complexe constitué de deux cycles: thiazolidinique et bêta-lactame.

Les préparations de pénicilline sont efficaces contre les infections causées par des bactéries à Gram positif (streptocoques, staphylocoques, pneumocoques), les spirochètes et d'autres agents pathogènes.

Certaines pénicillines semi-synthétiques se caractérisent par leur efficacité contre les souches de micro-organismes résistants à la benzylpénicilline.

La résistance des souches résistantes de micro-organismes au groupe de la pénicilline est due à leur capacité à produire des enzymes spécifiques - la bêta-lactamase (pénicillinase), qui hydrolyse le noyau bêta-lactame de la pénicilline, ce qui les prive de leur activité antibactérienne.

Récemment, non seulement des antibiotiques résistant à la bêta-lactamase, mais également des composés détruisant ces enzymes ont été obtenus.

Les préparations de pénicilline ne sont pas efficaces contre les virus (agents responsables de la grippe, de la poliomyélite, de la variole, etc.), Mycobacterium tuberculosis, l'agent responsable de l'amibiase, des rickettsies, des champignons ainsi que de la plupart des microorganismes pathogènes à Gram négatif.

Les préparations de ce groupe ont un effet bactéricide sur les microorganismes en phase de croissance. L'effet antibactérien est associé à la capacité spécifique des pénicillines à inhiber la biosynthèse de la paroi cellulaire des microorganismes. Les cibles pour celles-ci sont les transpeptidases qui complètent la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire. Les transpeptidases sont un ensemble de protéines enzymatiques localisées dans la membrane cytoplasmique d'une cellule bactérienne. Les bêta-lactamines diffèrent par le degré d'affinité pour l'une ou l'autre des enzymes, appelées protéines liant la pénicilline.

Effets secondaires: maux de tête, fièvre, urticaire, éruption cutanée sur la peau et les muqueuses, douleurs articulaires, éosinophilie.