Розпад арахідонової кислоти. Метаболізм арахідонової кислоти

Ненасичена жирна кислота, що вивільняється фосфоліпазою А2 з мембранних фосфоліпідів, перетворюється на активні похідні в ході липоксигеназного, циклоксигеназного та простагландинсинтетазного ферментативних процесів.
Будь-який із перерахованих шляхів продукції активних метаболітів арахідонової кислоти залежить від адекватного надходження ненасиченого жирокислотного попередника з мембранних фосфоліпідів.

В даний час відомо, що багато форм опосередкованої рецепторами активації клітин супроводжуються підвищенням активності пов'язаних з мембранами фосфоліпаз, які каталізують гідроліз ефірних зв'язків у гліцерофосфоліпідах. Найбільш важлива у цьому відношенні фосфоліпаза А2, що відщеплює жирні кислоти у 2м положенні діацилгліцерофосфоліпідів, яка утворює лізофосфоліпід та ненасичену жирну кислоту, зазвичай арахідонат.

Деацильований фосфоліпід швидко реацилюється за рахунок перенесення активованої СоА жирної кислоти, що легко можна виміряти за включенням міченої арахідонової кислоти у клітини фосфоліпідів. Цей кругообіг гліцерофосфоліпіду служить джерелом арахідонової кислоти для метаболізму по цикло та ліпооксигеназних шляхах і може впливати на проникність мембрани та активність інших пов'язаних з мембраною ферментів.

Активація фосфоліпази А2залежить від кальцію; вона відбувається при стимуляції клітин надниркових залоз АКТГ, що призводить до прискорення кругообігу арахідонілфосфатіділінозітолу. Цей ефект викликається також кальцієвим іонофором А23187 і може відображати підвищення внутрішньоклітинного рівня кальцію при дії АКТГ та вторинною стимуляцією фосфоліпази А2 як ранню реакцію, що супроводжує АКТГрецепторну взаємодію. Відомо, що дія АКТГ на стероїдогенез у надниркових залозах залежить від кальцію, а не тільки від утворення цАМФ. за Крайній мірічастина потреб у кальції для дії АКТГ може бути пов'язана з опосередкованим фосфоліпазою A2 кругообігом мембранних фосфоліпідів при активації кори надниркових залоз.

Кругообіг фосфогліцеридів у плазматичній мембрані з ефектами опосередкованого рецепторами (Р) потоку кальцію на фосфоліпазу А2 та продукцію арахідонової кислоти.

Хоча механізм, що включає активацію фосфоліпази, може відбивати загальна властивістьгормонрегульованих секреторних клітин, при гормональній стимуляції специфічних клітинмішеней змінюються та інші етапи метаболізму фосфоліпідів. Так, у клітинах гранульоми яєчника, де ЛГ збільшує продукцію простагландинів, гормон не підвищує утворення арахідонової кислоти, а діє на більш пізніх етапах, збільшуючи активність простагландинсинтетази. Цей ефект Л Г на синтез простагландинів у граафовому фолікулі (бульбашковий яєчниковий фолікул), мабуть, не опосередковує стероїдогенну дію гонадотропіну, але відіграє важливу роль у розвитку овуляції.

«Ендокринологія та метаболізм», Ф.Феліг, Д.Бакстер

Естрадіолрецепторний комплекс можна екстрагувати з ядер матки в комбінації з рибонуклеопротеїдом, а активовані стероїдрецепторні комплекси міцно пов'язані з ядерними гістонами та основними негістоновими білками ядра. Таким чином, як ядерні білки, так і ДНК, мабуть, беруть участь у процесі зв'язування хроматином, який протікає, вочевидь, як у нуклеосомах, так і в проміжних ділянках хроматину, доступних для нуклеазного...

Після етапу активації, що обумовлюється взаємодією стероїдних гормонів з їх специфічними внутрішньоклітинними рецепторними білками, гормонрецепторні комплекси набувають здатності швидко зв'язуватися з хроматином та впливати на транскрипцію специфічних молекул мРНК. Окремі білки, синтез яких, як було встановлено, індукують дією стероїдних гормонів на утворення яРНК. Ймовірно, буде показано, що багато інших білків, про які відомо, що…

Після регресу первинної реакції на естроген повторний вплив естрогеном або прогестероном викликає в яйцеводі швидке збільшення продукції мРНК, що контролюють синтез специфічних білків, що «експортуються», у тому числі овальбуміну і кональбуміну. Швидкість синтезу овальбумінової мРНК, що реєструється шляхом трансляції in vitro, або за допомогою гібридизації з комплементарною ДНК (кДНК), після введення естрогену швидко збільшується і тісно корелює.

Гормонрецепторні комплекси мають прямий вплив на активність РНКполімерази в ізольованих ядрах, а також на матричну функцію хроматину клітин-мішеней. Естрогени та андрогени стимулюють активність ядерцевої [I] та нуклеоплазмової РНКполімераз у відповідних клітинахмішенях (матці та передміхурової залозі), а прогестеронрецепторні комплекси підвищують матричну активність хроматину з яйцеводів курчат, але не з тканин, що не є.

Відомо, що між транскрипцією РНК на матриці ДНК і появою мРНК, що транслюється, в цитоплазмі існує кілька стадій. Донедавна вважали, що транскрипція призводить до утворення високомолекулярної РНК, процесинг якої зводиться до простого нарізування специфічних молекул мРНК, які потім і проходять у цитоплазму, де транслюються з утворенням білків. Однак наразі з'ясувалося, що…

Р. Поль Роберт сон (R. Paul Robertson)

Освіта ейкосаноїдів. Простагландини – перші з виділених метаболітів арахідонової кислоти – названі так тому, що вперше вони були виявлені в спермі. Вважалося, що вони секретуються передміхурової залозою. У міру того, як виявлялися інші активні метаболіти, ставало очевидним наявність двох основних шляхів їх перетворення - циклооксигеназного та ліпооксигеназного. Ці шляхи синтезу схематично представлені на рис. 68-1, а будова типових метаболітів – на рис. 68-2. Усі продукти як циклооксигеназного, і ліпооксигеназного походження називають ейкосаноїдами. Продукти циклооксигеназного шляху - Простагландини та тромбоксан - простаноїдами.

Початковий етап синтезу в обох метаболічних шляхах включає відщеплення арахндонової кислоти від фосфоліпіду в плазматичній мембрані клітин. Потім вільна арахідонова кислота може бути окислена циклооксигеназним або ліпооксигеназним шляхом. Першим продуктом циклооксигеназного шляху є циклічний ендопероксид простагландин G2 (ПГG2), який перетворюється на простагландин Н2 (ПГН2). ПГG2 і ПГН2 служать ключовими посередниками в процесі утворення фізіологічно активних простагландинів (ПГD2, ПГЕ2, ПГF2 та ПГI2) і тромбоксану А2 (ТКА2). Першим продуктом 5-ліпооксигеназного шляху є 5-гідропероксиейкосатетраєноїва кислота (5-ГПЕТЕ), яка відіграє роль посередника при утворенні 5-гідроксіейкосатетраєнової кислоти (5-ГЕТЕ) і лейкотрієнів (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4). Дві жирні кислоти, що відрізняються від арахідонової кислоти, 3,11,14-ейкосатрієнова кислота (дигомо-?-ліноленова кислота) і 5,8,11,14,17-ейкосапентаєнова кислота, можуть перетворюватися на метаболіти. близькі за будовою до цих ейкосаноїдів. Простаноїдні продукти першого субстрату позначаються індексом 1; лейкотрієнові продукти цього субстрату-індексом 3. Простаноїдні продукти другого субстрату мають позначення 3, тоді як лейкотрієнові продукти цього субстрату позначаються індексом 5.

Мал. 68-1. Схема метаболізму арахідонової кислоти. Різні лікарські засобидіють різні ферментні етапи, пригнічуючи реакцію. Основними шляхами метаболізму є циклооксигеназний та ліпооксигеназний. Фосфоліпазу А2 пригнічують кортикостероїди та мепакрин; циклооксигеназу – певні саліцилати, індометацин та ібупрофен; ліпооксигеназу - беноксапрофен та нордигідрогуайаретикова кислота (НДГК). Імідазол запобігає синтезу ТКА2.

Арахидонова кислота утворює простагландини, що позначаються індексом 2, і лейкотрієни, що позначаються індексом 4. Індекси означають число подвійних зв'язків між атомами вуглецю в бічних ланцюгах.

Фактично всі клітини володіють необхідними субстратами і ферментами для утворення деяких метаболітів арахідонової кислоти, але відмінності ферментного складу тканин обумовлюють відмінності у продуктах, що утворюються. Ейкосаноїди синтезуються в міру їхньої безпосередньої необхідності і не зберігаються - у значних кількостях для подальшого вивільнення.

Циклооксигеназні продукти. Простагландини D2, Е2, F2? та I2 утворюються з циклічних ендопероксидів ПГG2 та ПГH2. Серед цих простагландинів ПГЕ2 і ПГI2 мають найбільше широким спектромфізіологічної дії. ПГЕ2 помітно впливає всередині тканин і синтезується багатьма з них. ПГI2 (називається також простацикліном) є основним продуктом арахідонової кислоти в ендотеліальних і гладких клітинах стінок судин і в деяких несудинних тканинах. ПГІ2 служить вазодилататором та пригнічує агрегацію тромбоцитів. Вважають, що ПГD2 також відіграє роль в агрегації тромбоцитів та функції головного мозку, а ПГF2? - у функції матки та яєчників.

Мал. 68-2. Будова типових біологічно активних ейкосаноїдів.

Тромбоксансинтетаза каталізує включення атома кисню в кільце ендоперекису ПГН2 для утворення тромбоксанів. TKA2 синтезується тромбоцитами та посилює агрегацію тромбоцитів.

Ліпооксигеназні продукти. Лейкотрієни та ГЕТЕ є кінцевими продуктами ліпооксигеназного шляху. Лейкотрієни мають гістаміноподібну дію, включаючи індукування підвищеної проникності судин і бронхоспазму, і, мабуть, впливають на активність лейкоцитів. ЛТС4, ЛТD4 і ЛТE4 були ідентифіковані як повільно реагуючі речовини анафілаксії (МРВ-А). (Патофізіологія лейкотрієнів детально обговорюється у гл. 202.)

Дія лікарських засобів на синтез ейкосаноїдів. Багато лікарських засобів блокують синтез ейкосаноїдів шляхом пригнічення одного або декількох ферментів на шляхах їхнього біосинтезу. Глюкокортикоїди та протималярійні засоби, такі як акрихін, перешкоджають відщепленню арахідонової кислоти від фосфоліпідів (див. рис. 68-1). Циклооксигеназа безпосередньо пригнічується нестероїдними протизапальними засобами, включаючи саліцилат, індометацин та ібупрофен. Беноксапрофен (Benoxaprofen) – ще один нестероїдний протизапальний засіб – пригнічує опосередковане ліпооксигеназою перетворення арахідонової кислоти в ГПЕТІ. Антидепресант трансамін пригнічує перетворення циклічних ендоперекисів на ПГI2, а імідазол - синтез тромбоксану. Той факт, що якийсь лікарський засіб пригнічує синтез певного ейкосаноїду, не означає, що дія цього лікарського засобу приводить безпосередньо до дефіциту цього продукту. Більшість цих лікарських засобів такого роду пригнічують ранні етапи шляхів синтезу і тому блокують утворення не одного, а кількох продуктів. Крім того, деякі з цих лікарських засобів мають інші впливи. Наприклад, індометацин не тільки пригнічує утворення циклічних ендоперекисів, що здійснюється за допомогою циклооксигенази, але може також і порушувати транспорт кальцію через мембрани, пригнічувати залежні від циклічного аденозинмонофосфату (циклічного АМФ) протеїнкіназу і фосфодіестеразу, а також пригнічувати один з ферментів. Не існує жодного специфічного інгібітора синтезу і жодного специфічного антагоніста рецепторів для окремих метаболітів арахідонової кислоти, які можна було б використовувати в терапевтичних цілях. Відсутність таких лікарських засобів є важливим бар'єром, який заважає встановити роль цих метаболітів у фізіологічних та патофізіологічних процесах.

Метаболізм та кількісний аналіз ейкосаноїдів. Метаболіти арахідонової кислоти швидко дисемінують in vivo. Простагландини серій Е і F, незважаючи на те, що вони є хімічно стабільними речовинами, майже повністю розщеплюються під час проходження через печінку або легені. Таким чином, по суті вся кількість неметаболізованого ПГЕ2, що визначається в сечі, утворюється в результаті секреції з нирок і насіннєвих бульбашок, у той час як метаболіти ПГЕ2, що містяться в сечі, характеризують його синтез (ПГЕз) у всьому організмі. Як ПГI2, і ТКА2 хімічно нестабільні і також піддаються швидкої дисиміляції. Оскільки тривалість життя ПГЕ2, ПГI2 і ТКА2 in vivo невелика, вимірювання кількості їх неактивних метаболітів зазвичай використовують як показник швидкості їх утворення. ПГЕ2 перетворюється на 15-кето-13,14-дигідро-ПГЕ2; ПГI2 - у 6-кето-ПГF1?, а ТКА2 - у ТКВ2. Існує п'ять методів вимірювання вмісту метаболітів арахідонової кислоти у фізіологічних рідинах: кількісне визначення біологічної активності, радіоімунний метод, хроматографічний метод, визначення числа рецепторів та мас-спектрометрія. При використанні будь-якого з цих методів необхідно дотримуватися певних застережень при поводженні зі зразками біологічних рідин, оскільки синтез простагландинів може бути підвищеним під час збору цих зразків. Наприклад, якщо кров згорнулася або тромбоцити не були ретельно відокремлені від плазми, утворення великих кількостей ПГЕ2 і ТКА2 під час дослідження може призвести до отримання помилкових результатів. Додавання інгібітору синтезу простагландину в пробірку для збирання крові зведе цю проблему до мінімуму.

Фізіологія Простагландини та лейкотрієни мають специфічні рецептори на плазматичних мембранах клітин печінки, жовтого тіла, надниркових залоз, ліпоцитів, тимоцитів, матки, панкреатичних острівців, тромбоцитів та еритроцитів. Більшість цих рецепторів має специфічність до ейкосаноїдів певного типу. Наприклад, рецептор ПГЕ на плазматичній мембрані клітин печінки пов'язує ті, що мають високу спорідненість з ПГЕ1 і ПГЕ2, але не пов'язує Простагландини класів A, F і I. Пострецепторні механізми, за допомогою яких зв'язування простагландинів змінює функцію клітини, недостатньо зрозумілі. Нормальне фізіологічне функціонування ейкосаноїдів не опосередковується через плазму. Натомість вони діють як місцеві, міжклітинні та/або внутрішньоклітинні модулятори біохімічної активності в тканинах, в яких вони утворюються (наприклад, пара.кринна функція). Ейкосаноїди є аутокоїдами, а не гормонами. Більшість з них має дуже нетривалий період життя в циркулюючій крові внаслідок їх хімічної-нестабільності та/або швидкого розщеплення.

Ліполіз. ПГЕ2, що синтезується ліпоцитами, має специфічні рецептори у ліпоцитах і є сильним ендогенним інгібітором ліполізу. Оскільки для стимуляції ліполізу гормонами необхідне утворення циклічного АМФ, було докладно досліджено взаємодію між ПГЕ та аденілатциклазою. ПГЕ пригнічує ліполіз шляхом зниження утворення циклічного АМФ у відповідь на дію адреналіну, адренокортикотропного гормону (АКТГ), глюкагону та тиреотропного гормону (ТТГ). Таким чином, ПГЕ може діяти як ендогенна антиліполітична речовина, що перешкоджає стимуляції гормонами утворення циклічного АМФ.

Інсулін та ПГЕ можуть діяти незалежно один від одного за їх антиліполітичного впливу на ліпоцити. Наприклад, інсулін, але не ПГЕ, пригнічує стимуляцію ліполізу екзогенним циклічним АМФ в ізольованих ліпоцитах, але обидві ці речовини пригнічують стимульоване гормоном утворення циклічного АМФ. Це дозволяє припустити, що місце дії інсуліну знаходиться дистальніше за місце стимуляції аденілатциклази. В організмі деяких тварин ПГЕ пригнічує глюкагон-індукований ліполіз, тоді як інсулін не впливає на цей процес.

Баланс натрію та води. Ренін-ангіотензин-альдостеронова система є основним регулятором гомеостазу натрію, а контроль за водним балансом здійснюється головним чином вазопресином. Метаболіти арахідонової кислоти впливають на обидві ці системи. ПГЕ2 і ПГI2 стимулюють секрецію реніну, а інгібітори синтезу простагландинів мають протилежну дію. ПГЕ2 та ПГI2 зменшують опір ниркових судин та збільшують нирковий кровотік; це призводить до перерозподілу кровотоку від зовнішнього шару кори нирок до юкстамедулярної ділянки нирок. Інгібітори синтезу простагландину, такі як індометацин і меклофенамат (meclofenamate), навпаки, зменшують загальний нирковий кровотік і шунтують частину, що залишилася, до зовнішнього шару кори нирок, що може призвести до гострого спазму судин нирок і гострої ниркової недостатності, особливо при зменшенні набрякових станах. ПГЕг є натрійуретиком, тоді як інгібітори циклооксигенази викликають затримку натрію та води в організмі.

Індометацин також збільшує чутливість до екзогенного вазопресину, наприклад собак. І навпаки, ПГЕ2 зменшує стимульований вазопресеїном транспорт води. Оскільки така дія ПГЕ2 порушується введенням дибутирилциклічного АМФ, то найімовірніше, що ПГЕ2 перешкоджатиме стимуляції аденілатциклази вазопресином.

Агрегація тромбоцитів. Тромбоцити мають здатність синтезувати ПГЕ2, ПГD2 і ТКА2. Фізіологічне значення ПГЕ2 і ПГD2 функції тромбоцитів не встановлено, ТКА2 є сильним стимулятором агрегації тромбоцитів; на противагу цьому ПГI2, що утворюється в ендотеліоцитах стінок кровоносних судин, Навпаки, грає роль сильного антагоніста агрегації тромбоцитів. ТКА2 та ПГI2 можуть надавати свої різноспрямовані впливи, відповідно зменшуючи та збільшуючи утворення циклічного АМФ у тромбоцитах.

Протидія агрегації тромбоцитів інгібіторів синтезу ендогенних простагландинів. Наприклад, поодинока доза ацетилсаліцилової кислоти може придушити нормальну агрегацію тромбоцитів на 48 годин і більше, імовірно шляхом пригнічення опосередкованого циклооксигеназою синтезу ТКА2. Тривалість фази пригнічення циклооксигенази одиничною дозою цього препарату в тромбоцитах триваліша, ніж в інших тканинах, оскільки тромбоцит на відміну від ядросодержащих клітин, здатних синтезувати нові білки, не має відповідних структур для утворення нового ферменту. Отже, дія ацетилсаліцилової кислоти продовжується доти, доки не будуть виділені в кров новоутворені тромбоцити. З іншого боку, ендотеліоцити швидко відновлюють активність циклооксигенази після припинення лікування та, таким чином, відновлюється продукція ПГІ2. У цьому полягає одна з причин того, що організм хворих, які приймають ацетилсаліцилову кислоту, не схильний до надмірного тромбоутворення. Крім того, тромбоцит більш чутливий до препарату, ніж ендотеліоцит.

Пошкодження ендотелію може призвести до агрегації тромбоцитів уздовж стінки кровоносної судини, викликаючи місцеве зменшення синтезу ПГI2 і тим самим відкриваючи можливість надмірної агрегації тромбоцитів у місці пошкодження судинної стінки.

Дія на судини. Вазоактивні властивості метаболітів арахідонової кислоти відносяться до найчудовіших ефектів цих речовин. ПГЕ2 та ПГI2 є вазодилататорами, а ПГF2?, ТКА2 та ЛТС4, ЛТD4, ЛТE4 - вазоконстрикторами в більшості ділянок судинного русла. Ці властивості, мабуть, є результатом їх прямого впливу на гладку мускулатуру судинної стінки. Якщо системний артеріальний тиск підтримується в межах фізіологічної норми, то дія метаболітів арахідонової кислоти, що розширюють судини, призводить до збільшення кровотоку. Однак у разі зниження артеріального тискукровотік буде зменшуватися, оскільки при системній гіпотензії індуковане катехоламінами звуження судин компенсує судинорозширювальну дію простагландинів. Таким чином, при оцінці впливу метаболітів арахідонової кислоти на кровообіг у судинному руслі того чи іншого органу необхідно виключити суттєві зміни системного артеріального тиску.

Вплив на травний тракт. Простагландини серії Е впливають також на травлення. Введення будь-якого з простагландинів ППг або ПГЕг у шлункову артерію собак спричинить збільшення кровотоку та пригнічення виділення кислоти, а при пероральному прийомі деякі аналоги ПГЕ одночасно пригнічують виділення кислоти та надають пряму захисну дію на слизову оболонку травного тракту. В експериментах in vitro Простагландини стимулюють гладку мускулатуру травного тракту і тим самим підвищують його рухову активність, але не зовсім ясно, чи ці ефекти мають фізіологічне значення.

Нейропередача. ПГЕ пригнічує вихід норадреналіну із симпатичних нервових закінчень. Дія ПГЕ на секрецію цього нейромедіатора, мабуть, здійснюється на пресинаптичному рівні, тобто в ділянці нервового закінчення, розташованому проксимальніше синаптичної щілини; воно може бути оборотним при збільшенні концентрації кальцію в перфузійному середовищі. Тому ПГЕг здатний пригнічувати вивільнення норадреналіну шляхом блокування надходження кальцію до клітини. Інгібітори синтезу ПГЕг посилюють вивільнення норадреналіну у відповідь стимуляцію адренергічних нервів.

Катехоламіни мають здатність вивільняти ПГЕг з різних тканин, і відбувається це, ймовірно, за допомогою адренергічно-опосередкованого механізму. Наприклад, в іннервованих тканинах, таких як тканини селезінки, нервова стимуляція або ін'єкція норадреналіну спричиняє вивільнення ПГЕг. Це вивільнення блокується після денервації або введення а-адрено-блокуючих засобів. Таким чином, активуючий нерв стимул викликає звільнення норадреналіну, який у свою чергу стимулює синтез та вивільнення ПГЕг; потім ПГЕг за допомогою зворотного зв'язку діє на пресинаптичному рівні нервове закінченнязменшуючи кількість вивільненого норадреналіну.

Ендокринна функція підшлункової залози. ПГЕг надає як стимулюючий, так і пригнічуючий вплив на секрецію інсуліну клітинами підшлункової залози in vitro. In vivo ПГЕ2 пригнічує реакцію інсуліну на внутрішньовенне введення глюкози. Це пригнічення, мабуть, є специфічним по відношенню до глюкози, тому що реакція інсуліну на інші засоби, що підсилюють секрецію, під дією ПГЕ2 не змінюється. Припущення, що ендогенний ПГЕ2 in vivo пригнічує секрецію інсуліну, підтверджується дослідженнями інгібіторів синтезу простагландину. Зазвичай такі лікарські засоби посилюють секрецію інсуліну та збільшують толерантність до вуглеводів. Винятком є ​​індометацин, який пригнічує секрецію інсуліну, що викликається глюкозою, і може викликати розвиток гіперглікемії. Такі суперечливі результати досліджень індометацину, ймовірно, обумовлені якоюсь іншою дією, крім пригнічення циклооксигенази. Липооксигеназный шлях, очевидно, грає роль посиленні секреції інсуліну, беручи участь у процесі стимул-секреції. У цьому випадку можливим активним продуктом арахідонової кислоти може бути 12-ГПЕТ.

Лютеоліз. Екстирпація матки під час лютеальної фази яєчникового циклу у овець призводить до збереження жовтого тіла. Це дозволяє припустити, що маткою у нормі виробляється лютеолітична речовина. Можна припустити, що цією речовиною є ПГЕ2, оскільки може викликати регресію жовтого тіла.

Патофізіологія метаболітів арахідонової кислоти. У більшості випадків розвиток будь-якого захворювання супроводжується надмірно високим рівнем продукування метаболітів арахідонової кислоти, але деякі порушення можуть бути пов'язані і зі зниженим продукуванням. Останнє може статися внаслідок: нестачі вживання арахідонової кислоти (незамінної жирної кислоти з їжею); пошкодження тканини, необхідної для синтезу простагландинів, або внаслідок лікування лікарськими засобами, що пригнічують ферменти ланцюга синтезу.

Резорбція кісток: гіперкальціємія, обумовлена ​​злоякісним захворюванням (див. також гл. 303 та 336). Гіперкальціємія розвивається при різних злоякісних захворюваннях паращитовидних залоз. У ряді випадків причиною може бути надлишок гормону паращитовидних залоз в результаті або автономного продукування його тканиною паращитовидних залоз, або ектопічного утворення самої пухлиною. Однак у більшості хворих, які страждають на гіперкальціємію, обумовлену злоякісним захворюванням, не відзначається підвищеного рівня вмісту гормону паращитовидних залоз у плазмі крові, так що етіологія цієї гіперкальціємії перебуває у сфері підвищеного інтересу.

Простагландин Е2 є потужним пусковим механізмом резорбції кісток та вивільнення з них кальцію. У тварин, які страждають на гіперкальціємію, яким були трансплантовані пухлини, відзначається підвищене продукування ПГЕ2. Лікування цих тварин інгібіторами синтезу ПГЕ2 призводить до зниження концентрації цього простагландину та одночасного зниження рівня гіперкальціємії. Подібно до цього, у деяких хворих, які страждають на гіперкальціємію і злоякісними пухлинами, Визначається велика кількість метаболітів ПГЕ2 в сечі, в той час як у хворих з нормальною концентрацією кальцію в крові і страждають аналогічними злоякісними пухлинами, такого підвищення рівня вмісту метаболітів ПГЕ2 в сечі не відзначається. Лікарські засоби, що пригнічують синтез простагландинів. знижують концентрацію кальцію в крові у деяких хворих, які страждають на гіперкальціємію, обумовлену злоякісним захворюванням. Таким чином, приблизно у 5-10% хворих з гіперкальціємією та злоякісними пухлинами відзначають підвищений рівень продукування ПГЕ, і їм може бути показана терапія лікарськими засобами, що пригнічують синтез простагландинів.

Джерело надмірної кількості ПГЕ2 у крові у таких хворих не виявлено. Потрібно було б очікувати компенсації цього надлишку шляхом підвищеного рівня розщеплення ПГЕ в печінці та легенях. Однак можливо, що пухлиною вивільняються в циркулюючу кров настільки великі кількості ПГЕ2, що розщеплення його в печінці та легенях виявляється недостатнім, щоб компенсувати таке навантаження. За наявності метастазів у легенях венозний відтік від цих пухлин може вливатись у велике колокровообігу, минаючи легеневу тканину. Іншим можливим механізмом є метастатична ураження кісток. Пухлинні клітини в культурі синтезують ПГЕ, метастатичні клітини пухлини в кістки також можуть синтезувати цей простагландин, який буде діяти локально, викликаючи резорбцію кістки. Гіперкальціємія, обумовлена ​​злоякісним захворюванням, може розвинутись і за відсутності видимих ​​кісткових метастазів, хоча слід зазначити, що існуючі в даний час клінічні методи візуалізації подібних метастазів, такі як радіоізотопне сканування, можуть виявитися недостатньо чутливими для виявлення багатьох вогнищ ураження з невеликими розмірами.

Резорбція кістки: ревматоїдний артрит та зубна кіста (див. гл. 263). Було встановлено, що надмірне продукування ПГЕ2 спричиняє юкстаартикулярний остеопороз і ерозії кісток у деяких хворих, які страждають на ревматоїдний артрит. Уражені ревматизмом синовіальні оболонки синтезують ПГЕ2 у культурі тканин, культуральне середовище яких здатне викликати резорбцію кістки; додавання ж індометацину у середу для культивування таких клітин блокує цю здатність до резорбції. Оскільки індометацин не запобігає резорбції кісток, обумовлену раніше утвореним ПГЕ2, припускають, що за цю резорбційну активність відповідальний ПГЕ2, що виробляється в синовіальних оболонках.

Клітини доброякісних зубних кіст також викликають резорбцію кістки та синтезують ПГЕ2 у культурі тканин. І в цьому випадку резорбцію, викликану середовищем цих культур, можна зменшити додаванням до неї індометацину перед інкубацією. Подібною проблемою є резорбція кісткової тканини зубних альвеол у хворих, які страждають на пародонтоз, поширеним запальним, захворюванням ясен. Рівні вмісту ПГЕ2 у яснах при запаленні вищі, ніж у здорових тканинах. Таким чином, ймовірно, що резорбція кісткових тканин зубних альвеол може бути обумовлена, щонайменше почасти, локальним надлишковим продукованим цим метаболітом.

Синдром Бартера (див. гл. 228). Синдром Бартера характеризується підвищеними рівнями вмісту реніну, альдостерону та брадикініну у плазмі крові; резистентністю до пресорної дії ангіотензину; гіпокаліємічний алкалоз і спустошення запасів калію в нирках за наявності нормального артеріального тиску. Підставою для постульованої ролі простагландинів при цьому захворюванні є те, що ПГЕ2 та ПГI2 стимулюють вивільнення реніну та пресорна реакція на введений ангіотензин притуплюється судинорозширювальними ефектами цих простагландинів. Збільшення вивільнення реніну веде до підвищеної секреції альдостероцу, яка, у свою чергу, може збільшити активність калікреїну в сечі.

У відповідності з цим у сечі хворих на синдром Бартера хворих відзначають підвищені рівні вмісту ПГЕ2 і б-кето-ПГF1?. У таких хворих була виявлена ​​також гіперплазія інтерстиціальних клітин мозкової речовини нирок (які синтезують ПГЕ в культурі). Виявлення цих фактів призвело до спроб лікування захворювання інгібіторами синтезу простагландинів. Індометацин (та інші інгібітори) усуває практично всі порушення, крім гіпокаліємії. Таким чином, простагландин (ймовірно, ПГЕ2 та/або ПГI2), можливо, опосередковує деякі прояви синдрому Бартеру.

Цукровий діабет (див. гл. 327). Внутрішньовенне введення великих кількостей глюкози здоровим людям викликає різке (перша фаза) збільшення секреції інсуліну в плазму крові, за яким слідує повільніша і триваліша реакція (друга фаза секреції інсуліну). У хворих, які страждають цукровим діабетомтипу II (інсуліннезалежний, розвиток якого починається у зрілому віці), відсутня перша фаза вивільнення інсуліну у відповідь на введення глюкози та відзначається непостійний ступінь зниження секреції інсуліну у другій фазі. Реакція інсуліну на інші речовини, що стимулюють секрецію, такі як аргінін, ізарин, глюкагон та секретин, зберігається. Таким чином, у хворих на діабет, мабуть, є специфічний дефект, що перешкоджає нормальному сприйняттю сигналів від глюкози. Оскільки ПГЕ пригнічує індуковану глюкозою секрецію інсуліну у здорових людей, хворим на цукровий діабет типу II призначали інгібітори синтезу ендогенного простагландину з метою визначити, чи відбувається при цьому відновлення секреції інсуліну. Як натрію саліцилат, так і ацетилсаліцилова кислота підвищують базальні рівні вмісту інсуліну в плазмі та частково відновлюють першу фазу реакції інсуліну на глюкозу; збільшується секреція інсуліну та у другій фазі, підвищується толерантність до глюкози.

Незарощення артеріальної протоки (див. гл. 185). В експериментах на тваринах встановлено, що артеріальна протока у овець чутлива до судиннорозширювальних властивостей ПГЕ2, а в тканинах стінки протоки присутні ПГЕ-подібні речовини. Таким чином, зберігати артеріальну протоку незаращенним у пренатальному періоді може підвищена концентрація ендогенного ПГЕ2. Оскільки інгібітори синтезу простагландину викликають звуження артеріальної протоки у плодів овець, були зроблені спроби введення індометацину недоношеним дітям із ізольованою незарощеною артеріальною протокою. Після кількох діб такого лікування було закриття просвіту протоки у більшості дітей, хоча деяким з них для цього був потрібний другий курс лікування, а у невеликої кількості дітей збереглася необхідність виконати хірургічну перев'язку артеріальної протоки. Найімовірніше отримання сприятливого результату лікування індометацином у дітей, термін внутрішньоутробного розвиткуяких не перевищує 35 тижнів.

Хворим із вродженими вадами серця певних типів для виживання потрібна наявність незарощеної артеріальної протоки. Це є життєво важливим у таких випадках, коли артеріальна протока є основним каналом, яким неоксигенована кров з дуги аорти досягає легень, наприклад, при атрезії легеневої артеріїта атрезії.правого передсердно-шлуночкового клапана. Оскільки ПГЕ розслаблює гладку мускулатуру в артеріальній протоці ягнят, були зроблені клінічні спроби внутрішньовенного введення ПГЕ з метою підтримки артеріальної протоки у таких хворих у незарощеному стані як альтернатива негайному хірургічному втручанню. Подібне введення ПГЕ викликає короткочасне збільшення припливу крові до легень та підвищення насичення артеріальної крові киснем, доки не з'явиться можливість виконання необхідної коригуючої операції на серці. Наявність значного обсягу праволевого шунтування при таких пороках серця дозволяє уникнути розщеплення внутрішньовенно введеного ПГЕ2 у легенях, перш ніж він потрапить до артеріальної протоки. У цьому випадку характер захворювання сам собою полегшує доставку лікарського засобу до місця його дії.

Виразкова хвороба шлунка (див. гл. 235). Підвищена секреція кислоти в шлунку у людей, які страждають на виразкову хворобу, робить свій внесок у пошкодження слизової оболонки органу. Існують різні аналоги ПГЕ2, які пригнічують секрецію соляної кислоти у шлунку та є за своєю природою також і цитопротекторами. Ці речовини більш ефективні, ніж плацебо, для усунення болю і зниження секреції кислоти в шлунку у людей, які страждають на виразкову хворобу. Крім того, повідомлялося про прискорення загоєння виразок, що оцінюється ендоскопічно, у хворих, які отримували аналоги ПГЕ, порівняно з лікарями, які отримували плацебо.

Дисменорея (див. гл. 331). Як правило, дисменорея пов'язана із посиленням скоротливості матки. Той факт, що деякі анальгетики, які використовуються для лікування цього захворювання, також пригнічують синтез простагландину, дозволяє припустити, що в патогенезі дисменореї певну роль можуть відігравати метаболіти арахідонової кислоти. Простагландини серій Е і F присутні в ендометрії у жінок. Внутрішньовенне введення будь-якого з них викликає скорочення матки, а рівні вмісту ПГF та ПГЕ у менструальній крові знижуються після введення інгібіторів синтезу простагландину. Результати контрольованих досліджень порівняно ефективності інгібіторів синтезу простагландину і плацебо у хворих на дисменорею жінок показують більш виражене симптоматичне поліпшення після лікарської терапії.

Астма (див. гл. 202).

Запальна реакція та імунна відповідь (див. гл. 62 та 260). Такі лікарські засоби, як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота, мають жарознижувальну, протизапальну та аналгезуючу дію. Існує кілька доказів на користь наявності зв'язку між запаленням та метаболітами арахідонової кислоти: 1 – запальні стимули, такі як гістамін та брадикінін, одночасно з індукованим запаленням викликають і вивільнення ендогенних простагландинів; 2 - лейкотрієни C4-D4-E4 мають сильнішу, ніж гістамін, бронхоспастичну дію; 3 - деякі метаболіти арахідонової кислоти викликають розширення судин та гіпералгезію; 4 - в осередках запалення виявляють присутність ПГЕ2 та ЛТВ4; поліморфно-ядерні клітини вивільняють ці речовини під час фагоцитозу, а вони, у свою чергу, викликають хемотаксис лейкоцитів; 5 - деякі простагландини викликають збільшення судинної проникності, що є характерною рисою запальної реакції, що призводить до місцевого набряку; 6 - індуковане ПГЕ розширення судин не усувається атропіном, анаприліном, метисергідом (Methysergide) або антигістамінними засобами, які є відомими антагоністами інших можливих медіаторів запальної реакції; таким чином, ПГЕ може чинити пряму запальну дію, а деякі медіатори запалення можуть функціонувати, впливаючи на вивільнення ПГЕ; 7 - деякі метаболіти арахідонової кислоти можуть викликати біль у експериментальних тварин та гіпералгезію, або підвищену больову чутливість у людини; 8-ПГЕ може призвести до розвитку лихоманки після його введення в шлуночки головного мозку або гіпоталамус експериментальних тварин; 9 - пірогенні речовини викликають підвищення концентрації простагландинів у цереброспінальній рідині, в той час як інгібітори синтезу простагландину зменшують інтенсивність лихоманки та знижують вивільнення простагландинів у цереброспінальну рідину.

Метаболіти арахідонової кислоти також відіграють певну роль імунної відповіді. Невеликі кількості ПГЕ2 можуть пригнічувати стимуляцію лімфоцитів у людини, що викликається такими мітогенними речовинами, як фітогемагглютінін, а запальна реакція буває пов'язана з локальним вивільненням метаболітів арахідонової кислоти; таким чином ці речовини можуть діяти як негативні модулятори функції лімфоцитів. Вивільнення ПГЕ мітогенстимульованими лімфоцитами може бути частиною контрольного механізму зворотного зв'язку, за допомогою якого реалізується активність лімфоцитів. Чутливість лімфоцитів до гнітючої дії ПГЕ2 у людини підвищується з віком, а індометацин збільшує чутливість лімфоцитів до дії мітогенів переважно у людей похилого віку. Культура лімфоцитів, взятих у хворих на лімфогранулематоз хворих, вивільняє більше ПГЕ2 після додавання фітогемагглютиніна, а чутливість лімфоцитів збільшується під дією індометацину. Якщо видалити супресорні Т-лімфоцити з відповідних культур, кількість синтезованого ПГЕ2 зменшується, а чутливість лімфоцитів, взятих у хворих, лімфогранулематозом і у здорових людей, стає однаковою. Пригнічення клітинного імунітету у хворих на лімфогранулематоз хворих може бути результатом пригнічення простагландином Е функції лімфоцитів.

Арахидонова кислота (АК) є жирною кислотою класу омега-6, будучи базовою жирною кислотою при розгляді співвідношення омега-3 до омега-6 жирних кислот (щодо жирних кислот риб'ячого жиру). Є прозапальною та імунопідтримуючою.

Фармакологічна група: жирні кислоти омега-6
Фармакологічна дія: синтез простагландинів; збільшення припливу крові до м'язів, збільшення місцевої чутливості до IGF-L і підтримка супутникової активації клітини, проліферація та диференціювання клітин та збільшення загального рівня синтезу білка та забезпечення росту м'язів.

Загальна інформація

Арахидонова кислота (5-цис,8-цис,11-цис,14-цис-ейкозантетраєнова кислота) - омега-6 жирна кислота, що служить як основний будівельний блок для синтезу простагландинів (наприклад, PGE2 і PGF2a). Ці простагландини є невід'ємною частиною білкового обміну та м'язового будівництва, і виконують такі важливі функції, як збільшення притоку крові до м'язів, збільшення місцевої чутливості до IGF-L та підтримка супутникової активації клітини, проліферація та диференціювання клітин та збільшення загального рівня синтезу білка та забезпечення зростання м'язів. Арахидонова кислота служить як основний термостат для обороту простагландинів у скелетній м'язової тканини, а також відповідає за ініціювання багатьох безпосередніх біохімічних змін, що виникають у ході виконання вправ на опір, які, зрештою, призводять до гіпертрофії м'язів. Таким чином, арахідонова кислота є високоанаболічною речовиною.
Серед великої різноманітності добавок для спортсменів та бодібілдерів арахідонова кислота, поряд з білком, є незамінною речовиною для росту м'язів.

Не плутати з: лінолевою кислотою (батьківська омега-6 жирна кислота).

Варто відзначити:

Можливо, що арахідонова кислота може посилювати запалення суглобів і болючі відчуття.

Являє собою:

Утворює м'язи речовина.

Не поєднується з:

Добавками риб'ячого жиру (відбувається втручання у співвідношення омега-3 до омега-6 на користь омега-6).

Арахидонова кислота: інструкція із застосування

На даний момент недостатньо відомостей для того, щоб рекомендувати якесь ідеальне дозування арахідонової кислоти, але епізодично прийнято використовувати дозування близько 2000 мг, що приймається за 45 хвилин до фізичних навантажень. Неясно, якщо це дозування є оптимальним, або який час воно є активним. Варто також відзначити, що для осіб з хронічними запальними захворюваннями, наприклад, ревматоїдним артритом або запальними захворюваннями кишківника, ідеальне дозування арахідонової кислоти може бути змінено у бік зменшення. У станах запальних захворюваньВживання арахідонової кислоти може бути протипоказане.

Джерела та структура

Джерела

Арахидонова кислота (АК) є найбільш біологічно відповідною омега-6 жирною кислотою, і в ліпідній мембрані клітини є жирною кислотою, яка конкурує з двома жирними кислотами риб'ячого жиру (ЕПК і ДГУ) у визначенні співвідношення омега-3 до омега-6 жирних кислот . Поточні дані показують, що вживання 50-250 мг арахідонової кислоти щодня з деякими іншими джерелами загалом становить 500 мг щодня; Вживання арахідінової кислоти зазвичай є меншим, ніж у вегетаріанців. Харчові джерела арахідонової кислоти включають:

Арахідоновая кислота міститься у видимому жирі м'ясних продуктів тому ж рівні, як і м'ясі; незважаючи на вищезгадані показники, невідомо, що відбувається з арахідоновою кислотою в процесі готування. Деякі дослідження відзначають збільшення жирних кислот у розрахунку на масу в процесі приготування, тоді як інші не відзначають будь-яких значних відмінностей (щодо інших жирних кислот). Арахидонова кислота в натуральному вигляді міститься у продуктах харчування, переважно у продуктах тваринного походження. Якщо арахідонова кислота відсутня в раціоні харчування, лінолева кислота (батьківська омега-6 жирна кислота, що виявляється в продуктах тваринного походження) може використовуватися для вироблення арахідонової кислоти в організмі. Концентрації АК в організмі відповідають нелінійному дозозалежному відношенню з вживанням лінолевої кислоти (батьківська омега-6 жирна кислота) з раціону харчування, де раціон харчування людини, що складається з менш ніж 2% лінолевої кислоти, сприяють збільшенням плазмових показників до арахідонової кислоти. кислоти; при частці 6% (класичний західний раціон харчування) такого виявлено був. З іншого боку, харчове вживання арахідонової кислоти дозозалежним чином збільшує арахідонову кислоту в плазмі. Лінолева кислота (батьківська омега-6 жирна кислота), що отримується з їжі, може збільшувати плазмові рівні арахідонової кислоти, що показує те, як омега-6 жирні кислоти опосередковують свої ефекти. Очевидно, на даному етапі відзначається так званий ліміт, і вживання арахідонової кислоти дозволяє його обійти, дозозалежним чином збільшуючи плазмові концентрації арахідонової кислоти. Зниження частки арахідонової кислоти у раціоні незначно (244% замість 217%) збільшує кількість ЕПК, що містяться в мембранах еритроцитів (при вживанні риб'ячого жиру) без впливу на ДГК.

Біосинтез

Арахидонова кислота є причиною того, що лінолева кислота (харчове джерело омега-6 жирних кислот) має статус незамінної жирної кислоти, так як наявність останньої потрібно в раціоні для перетворення в зазначену раніше. Крім того, арахідонова кислота може вироблятися в якості катаболіту анандаміду (один з головних ендогенних каннабіноїдів, що діють на каннабіноїдну систему, також відомий як арахідоноїетаноламід) за рахунок ферменту FAAH , може також надавати деякі схожі з анандамідом властивості, наприклад, Ендоканабіноїд 2-арахідоноїлгліцерин може також гідролізуватися в арахідонову кислоту за рахунок моноацилгліцеринліпази або аналогічних естераз. Арахидонова кислота також виробляється з організмі при руйнуванні каннабіноїдів.

Регуляція

У літніх щурів та людей відзначаються менші рівні арахідонової кислоти в організмі та нейронах (у плазмових мембранах), що пов'язано з нижчою активністю ферментів біосинтезу, які перетворюють лінолеву кислоту на арахідонову кислоту. Арахидонова кислота, мабуть, знижена у літніх суб'єктів у порівнянні з молодшими суб'єктами за рахунок нижчого перетворення лінолевої кислоти з харчових продуктівв арахідонову кислоту.

Ейкозаноїди

Біологічна активація ейкозаноїдів

Ейкозаїноди являють собою метаболіти жирних кислот, які отримують або з арахідонової кислоти, або з ейкозапентаєнової кислоти та докозагексаєнової кислоти (ЕПК та ДКГ, дві жирні кислоти риб'ячого жиру, належать до класу омега-3 жирних кислот). ДГК, ЕПК та АК, як правило, містяться в середині тригліцеридів хребта (у зв'язувальному sn-2 положенні) і, таким чином, представлені у вільній формі в мембрані, у той час як фермент фосфоліпази А2 активується; коли цей фермент активується (припадки, ішемія, стимуляція NMDA-рецептора, а також різні запальні цитокіни, наприклад, ІЛ-1бета, TNF-альфа, PMA і клітини-стресори), а також за рахунок недискримінаційної природи ферменту фосфоліпази А2 (вивільняючи ЕПК і АК з такою ефективністю), кількість ейкозаїноїдів, що виробляються, залежить від показника співвідношення омега-3 до омега-6 жирних кислот у мембрані клітин. Ейкозаноїди являють собою молекули впливу, одержувані з довгих ланцюгів жирних кислот, і ейкозаноїди з арахідонової кислоти вивільняються з одного і того ж ферменту, що і жирні кислоти риб'ячого жиру. Цей етап визначає, які ейкозаноїди будуть використані в клітинному впливі, будучи механізмом, що лежить в основі важливості харчового співвідношення омега-3 до омега-6 жирних кислот (оскільки ейкозаноїди, що вивільняються в клітці, відображають показник співвідношення в мембрані). Подібно до жирних кислот риб'ячого жиру, арахідонова кислота може слідувати одному з трьох шляхів вивільнення з мембрани, а саме:

ЦОГ-залежний шлях для отримання PGH2 (батько простагландинів, і всі простагландини є похідними цього шляху); простагландини є сигнальними молекулами з пентациклічною структурою (п'ятикутною) у боковому ланцюзі жирних кислот;

LOX-залежний шлях, під час якого виробляються ліпоксини та лейкотрієни;

P450 шлях, який є подальшим суб'єктом або ферменту епоксигенази (для вироблення епоксиейкозатрієнових кислот або EET), або ферменту гідроксилази (для вироблення гідроксизаейкозатрієнових кислот або HETE).

Арахидонова кислота може приймати один із трьох шляхів після свого вивільнення; ЦОГ-залежний шлях (для простагландинів), LOX-залежний шлях (для ліпоксинів та лейкотрієнів) або один із двох маршрутів P450 шляху для утворення EET або HETE. Всі ці класи сигнальних молекул відомі як омега-6 ейкозаноїди.

Простагландини

Після вивільнення з клітинної мембрани за рахунок фосфоліпази А2, арахідонова кислота перетворюється на простагландин Н2 (PGH2) за рахунок синтаз 1 і 2 ендопероксид Н (альтернативні назва для ферментів циклооксигенгази ЦОГ1 та ЦОГ2); в ході цього процесу відзначається використання молекул кисню для перетворення арахідонової кислоти на нестабільний проміжний перекисний продукт PGG2, який потім пасивно перетворюється на PGH2; PGH2 служить як проміжна батьківська речовина для всього отриманих з АК простагландинів (підмножина ейкозаноїдів). Цей перший етап синтезу ейкозаноїдів є однією з причин протизапальних та антитромбоцитарних ефектів інгібіторів ЦОГ (наприклад, аспірину), що запобігає ейкозаноїдам АК від зниження вироблення PGH2. Щодо ферментів, які опосередковують це перетворення, ЦОГ2 є індукованою формою, яка може активуватися у відповідь на запальні стресів протягом 2-6 годин у різних клітинах, хоча це може виражатися в базальних умовах у деяких клітинах (клітинах головного мозку, яєчок, нирок , відомі як щільні плями), тоді як ЦОГ1 лише загалом виявляється у всіх клітинах; це відбувається за рахунок варіації ЦОГ2, який є варіантом, що індукується, а ЦОГ1 являє собою конститутивний варіант. Арахидонова кислота (АК) вивільняється з клітинної мембрани за рахунок фосфоліпази А2, потім перетворюючись на PGH2 (простагліндин) за рахунок одного з двох ферментів ЦОГ. Інгібування цього етапу інгібує вироблення всіх одержуваних з АК ейкозаїнодів, і потім PGH2 синтезується, переходячи до інших ейкозаноїдів. PGH2 може перетворюватися на простагландин D2 за рахунок ферменту простагландин D синтази (у присутності сульгідрильних сполук), і PDG2, як відомо, впливає за рахунок рецептора DP2 (спочатку вивчений на Т-клітинах і відомий як CRTh2 , відноситься до GRP44, зв'язування або G12). У цьому сенсі і рахунок передачі сигналів через його рецептор, PGD2 є біологічно активним. PGD2 може перетворюватися на PGF2альфа, який зв'язується зі своїм рецептором (рецептор PGF2альфа), як і з рецептором DP2, хоча в 3,5 рази слабше, ніж з PGF2. Ізомер PGF2альфа, відомий як 9альфа, 11бета-PGF2 може бути отриманий з PGD2 , будучи еквівалентом з ефективністю рецептора DP2. PGH2 може перетворюватися на простагландин D2, який є одним з декількох метаболічних «гілок» простагландинів. Після перетворення в PGD2 відбувається подальший метаболізм 9альфа, 11бета-PGF2 і PGF2альфа, який може викликати прояви ефектів всіх трьох молекул. PGH2 (батьківський простагландин) може так перетворюватися на простагландин Е2 (PGE2) за рахунок ферменту PGE синтази (з яких мембрана зв'язується з mPGES-1 і mPGES-2 і цитозольним cPGES), причому подальший метаболізм PGE2 призводить до утворення PGF2. Цікаво, що селективне інгібування індукованого ферменту (mPGES-1), очевидно, послаблює вироблення PGE2 без на зниження концентрацій інших простагландинів PGH2, що недискримінаційним чином пригнічує ферменти ЦОГ, які, своєю чергою, пригнічують все простагландины; інгібування вироблення PGE2 викликає невелику рекомпенсацію та збільшення рівнів PGI2 (за рахунок ЦОГ2). PGE2, як правило, залучений до природи болю, оскільки вона виражає за допомогою сенсорних нейронів, запалень, а також потенційною втратою м'язової маси. Існує чотири рецептори для простагландину E2, які називаються EP1-4, кожен з яких є рецептором G-білків. EP1 з'єднаний з Gq/11 білком, і його активація може збільшити активність фосфоліпази С (виробляючи IP3 і діацилгліцерин за рахунок активації протеїнкінази C). Рецептори EP2 та EP4 у поєднанні з Gs-білком можуть активувати аденіл циклазу (креатин cAMP та активація проетеїнкінази А). Рецептори EP3, мабуть, є трохи більш складними (час зрощування альфа, бета та гамма варіантів; EP3альфа, EP3бета та EP3гамма), все у поєднанні з Gi, що пригнічує активність аденілциклази (і, таким чином, виступає проти EP2 та EP4) , за винятком EP3гамма, який з'єднується з білками Gi та Gs (інгібування та активація аденілциклази) . Група ферментів, відомих як PGE-синтаза, але, особливо, mPGES-1, перетворює батьківський простагландин на PGE2, який відіграє роль у сприянні запаленню та сприйняттю болю. PGE2 активує рецептори простагландину E (EP1-4). PGH2 (батьківський простагландин) може бути суб'єктом ферменту синтази простацикліну і може перетворюватися на метаболіт, відомий як простациклін або PGI2, який потім перетворюється на 6-кето-PGF1альфа (потім перетворюється на сечовий метаболіт, відомий як 2,3-динор-6-кето Простагландин (F1альфа). PGI2, як відомо, активує рецептор I простаноїд (PI), який експресується в ендотелії, нирках, тромбоцитах та головному мозку. Вироблення простацикліну послаблює про-тромбоцитну функцію тромбоксанів (див. наступний розділ). PGH2 може перетворюватися на PGI2, який також називається простацикліном, і потім цей простагландин впливає за рахунок PI рецептора. Відзначається деякий зв'язок з класом простагландинів, який також базується на батьківському простагландині, коли PGH2 виступає суб'єктом ферменту, відомого як тромбоксансинтаза, який перетворюється на тромбоксан А2. Тромбоксан А2 (TxА2) впливає через рецептори T-простаноїди (TP), які є пов'язаними з G-білками рецепторами з двома сплайс-варіантами (TPальфа та TPбета), пов'язаними з Gq, G12/13. Тромбоксан А2 найбільше відомий рахунок своєї вироблення активованим тромбоцитах у періоди, коли тромбоцити стимулюються, і арахідонова кислота вивільняється, та її придушення інгібіторами ЦОГ (а саме аспірином) лежить основу антитромбоцитарних ефектів інгібування ЦО. Тромбоксан А2 є метаболітом батьківського простагландину (PGH2), який діє на Т-простаноїдні рецептори, найбільш відомих як утворюють тромбоцити, посилюючи згортання крові (інгібування тромбоксану А2 лежить в основі благотворного антитромбоцитарного впливу аспірину).

Епокси / Гідроксійкозатрієнові кислоти

Епоксиейкозатрієнові кислоти (EET) являють собою ейкозаноїдні метаболіти, які виробляються в той момент, коли арахідонова кислота є суб'єктом P450 шляху і потім відразу суб'єктом ферменту епоксигенази; гідроксиейкозатрієнові кислоти (HETE) також є метаболітами P450 шляху, але суб'єктами ферменту гідроксилази замість ферменту епоксигенази. HETE включає переважно 19-HETE та 20-HETE. EET включає 5,6-EET (які перетворюються на 5,6-DHET за рахунок розчинного ферменту епоксидної гідроксилази), 8,9-EET (також перетворюється, але в 8,9-DHET), 11,12-EET (11 ,12-DHET) та 14,15-EET (14,15-DHET). Шлях P450 опосередковує синтез EET та HETE.

Лейкотрієни

LOX-шлях (для підтвердження, простагландини за рахунок COX-шляху, а EET і HETE за рахунок P450 шляху) основними метаболітами ейкозаноїдів є лейкотрієни. Арахидонова кислота безпосередньо перетворюється ферментами LOX на новий метаболіт 5-гідропероксиейкозатрієнову кислоту (5-HPETE), яка потім перетворюється на лейкотрієн А4. Лейкотрієн А4 може приймати один із двох маршрутів: або перетворення на лейкотрієн В4 (LTB4) за рахунок додавання водної групи, або перетворення на лейкотрієн С4 за рахунок глутаніон S-трансферази. Якщо він перетворюється на метаболіт C4, він може потім перетворюватися на лейкотрієн D4 і потім на лейкотрієн E4. Лейкотрієни можуть утворюватися поблизу ядер. LOX-шлях, як правило, опосередковує синтез лейкотрієнів.

Фармакологія

Сироватка крові

Вживання 240-720 мг арахідонової кислоти літніми людьми протягом 4 тижнів може збільшувати плазмові концентрації арахідонової кислоти в мембрані (протягом 2 тижнів без подальшого ефекту на 4 тижні), проте не було виявлено значного ефекту щодо сечових метаболітів у сироваткових PGE2 та сироваткових PGE2 . Вживання арахідінової кислоти необов'язково збільшує плазмові рівні ейкозаноїдних метаболітів, незважаючи на збільшення концентрацій арахідонової кислоти.

Неврологія

Аутизм

Розлади аутистичного спектра неврологічних станів пов'язані зазвичай із порушенням соціального функціонування та комунікації. Арахидонова кислота, як було досліджено, а також ДГК з риб'ячого жиру та АК є критичними щодо розвитку нейронів у новонароджених; порушення у метаболізмі поліненасичених жирних кислот, як відомо, пов'язують із розладами аутистичного характеру (кілька ненадійні дані). Вживання 240 мг АК та 240 мг ДГК (разом з 0,96 мг астаксантину як антиоксидантне) протягом 16 тижнів на прикладі 13 пацієнтів з аутизмом (половина дозування у разі віку від 6 до 10 років) не показало жодного зниження показників шкали рейтингу СГ і АВС щодо аутизму, хоча відзначається деяке поліпшення щодо субшкал соціальної ізоляції (АВС) та зв'язку (СГД), проте відсоток пацієнтів, які зазнають зниження на 50% симптомів, незначно відрізнявся, ніж у разі вживання плацебо. Існують дуже обмежені дані щодо того, щоб вважати те, що арахідонова кислота з ДГК риб'ячого жиру послаблюють симптоми аутизму, хоча все ж є деяка ефективність щодо поліпшення соціальних симптомів, тому потрібно проведення додаткових досліджень.

Пам'ять та навчання

Активація фосфоліпази А2, як зазначається, може сприяти зростанню аксонів з одночасним ушкодженням нейронів та їхнього подовження. Зазначені наслідки впливу ейкозаноїдів (походять від арахідонової кислоти та риб'ячого жиру, переважно від ДГК), і арахідонова кислота в цілому, як зазначається, сприяють зростанню аксонів за рахунок 5-LOX-шляху з максимальною ефективністю при дозуванні в 100 мкм, хоча при високих (10 мм) цей шлях є нейротоксичним за рахунок надлишкового окиснення (запобігає вітаміну Е). Зростання нейритів може бути пов'язане з дією на кальцієві канали. В організмі арахідонова кислота відіграє роль у просуванні нейронного розвитку та їх подовженні, хоча неприродно високі концентрації арахідонової кислоти, мабуть, є цитотоксичними. Як зазначається у щурів, активність ферментів, які перетворюють лінолеву кислоту на арахідонову кислоту, знижується з віком; Вживання старими пацюками арахідонової кислоти в раціоні сприяє розвитку когнітивних функцій, причому цей ефект був відтворений на відносно здорових чоловіків похилого віку при вживанні 240 мг АК (за рахунок 600 мг тригліцеридів) за оцінкою P300 амплітуди і латентності. За рахунок зниження вироблення арахідонової кислоти під час старіння вживання арахідонової кислоти може роль посилення когнітивних властивостей у людей похилого віку (поки що не ясно, якщо ефект поширюється на молоді суб'єкти; це є малоймовірним).

Нерви

Активація фосфоліпази А2, як зазначається, залучені до зв'язку імунних клітин та демієлінізації нейронів, що, можливо, є COX-залежним механізмом, як, наприклад, целекоксиб (інгібітор COX2); це сприяє покращенню нейронних параметрів загоєння. Цей процес залучає ейкозаноїди омега-3 та омега-6 походження.

Серцево-судинні захворювання

Кровоток

Арахидонова кислота (4,28% від раціону щурів), мабуть, повністю звертає пов'язане зі старінням збільшення вазоконстрикції, індуковане фенілефрину у щурів за рахунок ендотеліально залежних механізмів; відзначається деяке посилення ацетилхолін-індукованого вазорелаксуючого ефекту; не відзначається благотворного впливу молодих щурів. При тестуванні людей похилого віку (65 років у середньому), вживання 240 мг арахідонової кислоти з 240 мг ДГК (одна з жирних кислот риб'ячого жиру) протягом трьох місяців призвело до поліпшення коронарного кровотоку в періоди гіперемії, але не в стані спокою. Вживання арахідонової кислоти в літньому віці може нести кардіозахисний ефект за рахунок сприяння кровотоку, хоча на прикладі людей дані є дуже мізерними.

Скелетні м'язи та продуктивність

Механізми

Арахидонова кислота, як вважається, є важливим елементом щодо метаболізму скелетних м'язів, так як фосфоліпіди в мембрані саркоплазм, як вважається, відбиваються на тлі раціону; фізичні навантаження, мабуть, самі по собі сприяють змінам у фосфоліпідному вмісті м'язів (незалежно від складу м'язових волокон, пов'язане з нижчим співвідношенням омега 6 до омега 3 жирних кислот); ейкозаноїди з арахідонової кислоти взаємодіють із синтезом м'язового білка за рахунок рецепторів. Арахидонова кислота впливає на синтез м'язового білка за рахунок ЦОГ-2 залежного шляху (передбачає залучення простагландинів), що пов'язують зі збільшенням простагландину Е2 (PGE2) і PGF(2альфа), хоча інкубація з ізольованими PGE2 і PGF(2альфа) арахідонової кислоти. PGE2 і PGF(2альфа) також індукуються при фізичному навантаженні (зокрема, при розтягуванні м'язових клітин in vitro), також це відзначається у сироватці крові та внутрішньом'язово (у чотириразовому розмірі – з 0,95+/-0,26 нг на мл до мл 3,97+/-0,75 нг на мл) у суб'єктів, що займаються, у яких нормалізація відбувається через годину після завершення тренування. Здатність рефлексу розтягування збільшення концентрації PGE2 і PGF(2альфа) може відбуватися просто через розтягнення підвищення активності ЦОГ-2. Варто відзначити, що вживання 1500 мг арахідонової кислоти (порівняно з контрольним раціоном, що містить 200 мг) протягом 49 днів, як з'ясувалося, збільшує секрецію PGE2 із стимульованих клітин імунної системи (На 50-100%) у відносно здорових молодих людей, але актуальність цього факту по відношенню до скелетних м'язів не відома. Це дослідження також зазначає, що без стимуляції не було виявлено різниці між групами. Тим не менш, відзначається тенденція до збільшення сироваткової концентрації PGE2, як мінімум, у тренованих чоловіків при вживанні 1000 мг арахідонової кислоти протягом 50 днів. Арахидонова кислота за рахунок ейкозаїнодів, відомих як PGF(2альфа) і PGE2, стимулює синтез м'язових білків. Вони виробляються з арахідонової кислоти, але зазвичай не утворюють відповідні їм зв'язувальні м'язи ейкозаноїди, поки клітини стимулюються стресром (наприклад, при рефлексі розтягування на м'язовій клітині), що потім індукує їх вироблення. Рецептор PGF(2альфа) (FP-рецептор), мабуть, активується за допомогою інгібіторів ЦОГ1 (ацетамінофен, використаний у цьому дослідженні), посилюючи вплив PGF(2альфа), який, як видається, лежить в основі покращень синтезу м'язових білків, що відзначаються у людей похилого віку при вживанні протизапальних препаратів. Вживання арахідонової кислоти, мабуть, не впливає на кількість FP-рецепторів у молодих людей; в той час як самі по собі фізичні вправи можуть збільшувати вміст рецепторів EP3, але не інгібіторів ЦОГ1 і арахідонової кислоти, мабуть, вони продовжують впливати на процеси. Тим не менш, використання інгібіторів ЦОГ2 (молодими людьми), як з'ясувалося, може скасовувати індуковані фізичними навантаженнями збільшення PGF(2альфа) (Ібупрофен і Ацетамінофен), а також PGE2, які, як вважають, відбуваються за рахунок перетворення PGH2 на ці метабол від активності ЦОГ2. За рахунок вироблення цих ейкозаноїдів, які залежать від ферментів ЦОГ2, пригнічення цього ферменту, як вважається, знижує анаболічні ефекти фізичних навантажень при прийнятті до них. Арахидонова кислота (як і ЕПК з риб'ячого жиру), як зазначається, не послаблює засвоєння глюкози в ізольованих м'язових клітинах, і 10 мкм жирних кислот може послаблювати індуковану насиченими жирами інсулінову стійкість; цей феномен відзначається при використанні насичених жирів з 18 вуглецевими ланцюгами або більше, що, мабуть, не відноситься до поліненасичених жирних кислот з рівною довжиною ланцюга; це пов'язано зі зростанням внутрішньоклітинних керамідів, що сприяє погіршенню впливу Akt, знижуючи GLUT4-опосередковане поглинання глюкози з інсуліну. Арахидонова кислота та омега-3 поліненасичені кислоти пов'язані з покращеною чутливістю інсуліну в клітинах м'язів, що може бути вторинним по відношенню до зниження рівнів насичених жирів у ліпідній мембрані, знижуючи внутрішньоклітинні концентрації керамідів. Цілком можливо, що це не пов'язано з ейкозаїнодів або співвідношенням омега-3 до жирних кислот омега-6.

При фізичних навантаженнях, як відомо, вивільняються вазоактивні метаболіти, які викликають розслаблення кровоносних судин, з яких поряд з деякими загальними вазодилатаційними агентами (оксид азоту, аденозин, іони водню), простаноїди також вивільняються. Рівні арахідонової кислоти у сироватці крові гостро пригнічуються при фізичних навантаженнях (нормалізуючись через кілька хвилин); відзначаються збільшення деяких ейкозаноїдів арахідонової кислоти, включаючи 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET та 14,15-EET при циклічності 80% VO2 max в гострому порядку; більш високі сечові концентрації 2,3-динор-6-кето-простагландин F1альфа (показник більш високих концентрацій PGI2 і 6-кето-PGF1альфа) були відзначені як мінімум через 4 тижні тренувань у раніше нетренованих молодих людей.

Втручання

На прикладі 31 тренованих чоловіків, які є суб'єктами програми з важкої атлетики та спеціалізованого раціону (надлишок 500 ккал при 2 г білка на кг маси тіла), що вживається або з 1 г арахідоновою кислотою або плацебо, було виявлено через 50 днів невелике збільшення пікової 7,1%) та середньої потужності (3,6%) у ході тестування Wingate; відзначається відсутність позитивного впливу на м'язову масу або підняття тяжкості (жим лежачи або жим ногами).

Метаболізм кісткової тканини та скелет

Механізми

Простагландин F2 альфа (PGF2альфа) здатний до позитивного впливу на зростання кісток за рахунок своєї дії як мітоген на остеокласти.

Запалення та імунологія

Артрит

У пацієнтів з ревматоїдним артритом зниження арахідонової кислоти з харчових джерел (з 171 мг до 49 мг; збільшення ейкозапентаєнової кислоти є незначним) та лінолевої кислоти (з 12,7 г до 7,9 г) здатне знижувати больові симптоми в рамках ревматоїдного 15%), покращуючи ефективність вживання риб'ячого жиру з 17% до 31-37%. Обмеження харчового споживання арахідонової кислоти, як передбачається, сприяє прояву симптомів ревматоїдного артриту, збільшуючи ефективність вживання риб'ячого жиру.

Взаємодія з гормонами

Тестостерон

Кортизол

У тренованих чоловіків вживання 1000 мг арахідонової кислоти протягом 50 днів не спричинило значних змін концентрацій кортизолу порівняно з плацебо.

Взаємодія з легкими

Астма

Простагландин D2 (PGD2) є сильнодіючим на бронхи речовиною, причому дещо сильним, ніж подібний простагландин PGF2альфа (в 3,5 рази) і набагато більш потужним, ніж гістамін сам по собі (в 10,2 разів). Вважається, що вплив через рецептори DP-1 і DP-2 опосередковує про-астматичні ефекти цих простагландинів, оскільки, як відомо, ці рецептори, а саме їх скасування, пов'язане зі зниженням запалення дихальних шляхів. Ейкозаноїди арахідонової кислоти, мабуть, є про-астматичними.

Взаємодія з естетичними параметрами

Волосся

Простагландин D2 (з арахідонової кислоти) та фермент, який виробляє його (синтаза простагландин D2) у 10,8 рази вище у шкірі голови чоловіків з андрогенною алопецією у порівнянні з частинами голови, де є волосся; мабуть, речовина сприяє придушенню росту волосся за рахунок впливу на рецептор DP2 (також відомий як GRP44 або CRTh2), причому рецептор 1 PGD2 не пов'язаний з придушенням росту волосся, а простагландин 15-PGJ2 має пригнічуючими ефектами. Надлишок ферменту здатний імітувати андрогенну алопецію, припускаючи, що фермент є терапевтичною мішенню, і цей фермент, як відомо, сильно реагує на андрогенну дію. Простагландин D2 та його метаболіти (виробляються з простагландину H2 за рахунок ферменту синтази простагландину D2) збільшуються в області андрогенної алопеції в порівнянні з областями, покритими волоссям; фермент сам собою збільшує активність андрогенів. Вплив через рецептор DP2 (названий на честь простагландину D2), мабуть, пригнічує ріст волосся. Вплив простагландину F2альфа (PFG2альфа; зв'язується з рецептором PGF2альфа при концентрації 50-100 нм), мабуть, забезпечує зростання волосся. Очевидно, відзначається більша наявність простагландину E2 (PGE2) у відділах голови, покритої волоссям у лисіючих чоловіків у порівнянні з облисілими областями (в 2,06 рази). Збільшення PGE2, мабуть, є одним із можливих механізмів міноксидилу у забезпеченні росту волосся. Інші простагландини отримують з арахідонової кислоти.

Безпека та токсикологія

Вагітність

Арахидонова кислота, мабуть, збільшується в молочній залозі в ході перорального її вживання (або з харчових продуктів, або зі спеціальних добавок дозозалежним чином), хоча вживання ДГК (з риб'ячого жиру) ізольовано може знижувати концентрацію арахідонової кислоти грудному молоці. Збільшення, як зазначається, було зафіксовано на рівні 14-23% через 2-12 тижнів (вживання 220 мг арахідонової кислоти), тоді як вживання 300 мг арахідонової кислоти протягом тижня виявилося неефективним, не значно збільшивши концентрацій. Ця очевидна затримка ефекту відбувається рахунок жирних кислот, одержуваних з про запасів матері, ніж із безпосередньо її поточного раціону . Концентрації арахідонової кислоти в грудному молоці корелюють з раціоном, в ході деяких досліджень було відзначено низькі концентрації при зниженні харчового вживання арахідонової кислоти в цілому; збільшення концентрацій у грудному молоці відзначаються при підвищеному вживанні арахідонової кислоти. Арахидонова кислота, як відомо, накопичується в грудному молоці матерів, і її концентрації в грудному молоці корелюють з харчовим вживанням.

(англ. аббр. ARA) - поліненасичена жирна кислота омега-6 20:4 (ω-6), виконує важливу роль в організмі людини. Арахидонова кислота це замінна жирна кислота, тобто організм може автономно синтезувати її. Арахидонова кислота піддається окисленню киснем повітря, тому потребує особливих умов зберігання.
В організмі арахідонова кислота входить до складу фосфоліпідів (особливо фосфатидилетаноламін, фосфатидилхолін), вони є кістяком клітинних мембран. Максимальна кількість виявляється в мозку та м'язах. Арахидонова кислота беруть участь у передачі клітинних сигналів як запальний медіатор.

Арахідонова кислота в продуктах
Арахидонова кислота присутня у найбільшій кількості в мозку, а також у печінці, м'ясі та молочному жирі.

Арахидонова кислота в культуризмі
Арахидонова кислота потрібна для реставрації та зростання скелетної мускулатури. Зовсім недавно, Mike Roberts з університету Baylor провів дослідження і опублікував в International Society of Sports Nutrition статтю "Arachidonic Acid, The New Mass Builder розповсюджуючи роль цієї nutrient в muscle anabolism, і її потенційний для збільшення muscle size and strength".
Mike Roberts заявляє, що головна причина м'язового росту, це локальне запалення м'язової тканини, яке зароджується внаслідок мікротравмування, отриманого в результаті виконання фізичних вправ. Цю теорію на сьогодні підтримують багато вчених. Roberts представив у своєму дослідженні, що арахідонова кислота зберігається у великих кількостях у м'язовій тканині і є джерелом для синтезу простагландинів, які викликають місцеве запалення. Крім того, ізомер простогландину PGF2a має здатність стимулювати м'язове зростання. Арахидонова кислота – це регулятор місцевого м'язового запалення і це може бути головним фактором у регуляції анаболічних процесів м'язів у відповідь на силовий тренінг.

Цикл арахідонової кислоти:
1. Внаслідок виконання фізичних вправ активується фосфоліпаза А2 (або cPLA2 – інтрамускулярний ензим).
2. cPLA2 провокує звільнення арахідонової кислоти до цитоплазми м'язової клітини.
3. Інший внутрішньоклітинний ензим – циклооксигеназа каталізує арахідонову кислоту зі створенням простагландинів (PGE2, PGF2a), які виходять із клітини та ініціюють ряд фізіологічних реакцій (розширення судин, посилення кровообігу, запалення та ін.)
4. Простагландини (особливо PGF2a ізомер) зв'язуються з простагландиновими рецепторами клітин скелетної мускулатури та ініціюють каскадну реакцію, яка породжує м'язовий ріст.
Арахидонова кислота та PGF2a посилюють функцію рибосом у м'язових клітинах, активуючи ензими фосфоінозитол-3-кіназного комплексу. У рибосомах клітин синтезується нові протеїни, які постачаються для будівництва нових м'язових клітин.

Виявлено, що PGF2a має схожий ефект з інсуліноподібним фактором росту (IGF-1), який має виражену анаболічну дію.
Ще одним значним підтвердженням того, що арахідонова кислота дієва для зростання м'язової маси, послужило проведене дослідження доктора Dr. Todd Trappe з Ball State University. Він знайшов рівень синтезу білка у спортсменів, які отримували препарати, що пригнічують синтез простагландинів (НПЗЗ). У результаті, у групі синтез білка, що не отримував препарат, зріс на 76%, а в групі приймала НПЗЗ синтез білка залишився на початковому рівні.

Обґрунтовані ефекти арахідонової кислоти:
Форсоване відновлення
Збільшення силових показників
Збільшення витривалості
Зростання м'язової маси

Рекомендації щодо застосування
Для підвищення силових показників та набору м'язової маси арахідонова кислота повинна прийматися в дозі 500 мг-1000 мг на добу. При придбанні спортивного харчування звертайте увагу на дози, часто вони не достатні для отримання відповідного ефекту.

Побічні ефекти та шкода
Арахидонова кислота це натуральний продукт і входить до складу рядових продуктів. У дослідженнях було доведено, що арахідонова кислота не дає шкоди здоров'ю та має низьку кількість побічних ефектів. У зв'язку з прозапальною дією, арахідонова кислота може породжувати такі побічні ефекти як посилення болю в м'язах після тренінгу, болі в суглобах, головний більПроте буває це дуже рідко.

Придбати Ви можете в інтернет магазині спортивного харчування Fitness Live

Освіта ейкосаноїдів.Простагландини – перші з виділених метаболітів арахідонової кислоти – названі так тому, що вперше вони були виявлені в спермі. Вважалося, що вони секретуються передміхурової залозою. У міру того, як виявлялися інші активні метаболіти, ставало очевидним наявність двох основних шляхів їх перетворення - циклооксигеназного та ліпооксигеназного. Ці шляхи синтезу схематично представлені на рис. 68-1, а будова типових метаболітів – на рис. 68-2. Усі продукти як циклооксигеназного, і ліпооксигеназного походження називають ейкосаноїдами. Продукти циклооксигеназного шляху - Простагландини та тромбоксан - простаноїдами.

Початковий етап синтезу в обох метаболічних шляхах включає відщеплення арахндонової кислоти від фосфоліпіду в плазматичній мембрані клітин. Потім вільна арахідонова кислота може бути окислена циклооксигеназним або ліпооксигеназним шляхом. Першим продуктом циклооксигеназного шляху є циклічний ендопероксид простагландин G 2 (ПГG 2), який перетворюється на простагландин Н 2 (ПГН2). ПГG 2 і ПГН 2 служать ключовими посередниками в процесі утворення фізіологічно активних простагландинів (ПГD 2 ПГЕ 2 ПГF 2 і ПГІ 2) і тромбоксану А2 (ТКА2). Першим продуктом 5-ліпооксигеназного шляху є 5-гидропероксиэйкосатетраеноевая кислота (5-ГПЭТЕ), яка відіграє роль посередника при утворенні 5-гидроксиэйкосатетраеноивой кислоти (5-ГЕТЕ) і лейкотрієнів (ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТ 4 , ЛТС 4 , . Дві жирні кислоти, що відрізняються від арахідонової кислоти, 3,11,14-ейкосатрієнова кислота (дигомо-g-ліноленова кислота) і 5,8,11,14,17-ейкосапентаєнова кислота, можуть перетворюватися на метаболіти. близькі за будовою до цих ейкосаноїдів. Простаноїдні продукти першого субстрату позначаються індексом 1; лейкотрієнові продукти цього субстрату-індексом 3. Простаноїдні продукти другого субстрату мають позначення 3, тоді як лейкотрієнові продукти цього субстрату позначаються індексом 5.

Мал. 68-1. Схема метаболізму арахідонової кислоти. Різні лікарські засоби діють різні ферментні етапи, пригнічуючи реакцію. Основними шляхами метаболізму є циклооксигеназний та ліпооксигеназний. Фосфоліпазу А 2 пригнічують кортикостероїди та мепакрин; циклооксигеназу – певні саліцилати, індометацин та ібупрофен; ліпооксигеназу - беноксапрофен та нордигідрогуайаретикова кислота (НДГК). Імідазол запобігає синтезу ТКА 2 .

Арахидонова кислота утворює простагландини, що позначаються індексом 2, і лейкотрієни, що позначаються індексом 4. Індекси означають число подвійних зв'язків між атомами вуглецю в бічних ланцюгах.

Фактично всі клітини володіють необхідними субстратами і ферментами для утворення деяких метаболітів арахідонової кислоти, але відмінності ферментного складу тканин обумовлюють відмінності у продуктах, що утворюються. Ейкосаноїди синтезуються в міру їхньої безпосередньої необхідності і не зберігаються у значних кількостях для подальшого вивільнення.

Циклооксигеназні продукти. Простагландини D 2 , Е 2 , F 2a і I 2 утворюються з циклічних ендопероксидів ПГG 2 і ПГH 2 . З-поміж цих простагландинів ПГЕ 2 і ПГI 2 володіють найбільш широким спектром фізіологічної дії. ПГЕ 2 помітно впливає всередині тканин і синтезується багатьма з них. ПГI 2 (називається також простацикліном) є основним продуктом арахідонової кислоти в ендотеліальних і гладких клітинах стінок судин і в деяких несудинних тканинах. ПГІ 2 служить вазодилататором та пригнічує агрегацію тромбоцитів. Вважають, що ПГD 2 також відіграє роль в агрегації тромбоцитів та функції головного мозку, а пгf 2a - у функції матки та яєчників.

Мал. 68-2. Будова типових біологічно активних ейкосаноїдів.

Тромбоксансинтетаза каталізує включення атома кисню в кільце ендоперекису ПГН 2 для утворення тромбоксанів. TKA 2 синтезується тромбоцитами та посилює агрегацію тромбоцитів.

Ліпооксигеназні продукти. Лейкотрієни та ГЕТЕ є кінцевими продуктами ліпооксигеназного шляху. Лейкотрієни мають гістаміноподібну дію, включаючи індукування підвищеної проникності судин і бронхоспазму, і, мабуть, впливають на активність лейкоцитів. ЛТС 4 , ЛТD 4 і ЛТE 4 були ідентифіковані як повільно реагуючі речовини анафілаксії (МРВ-А). (Патофізіологія лейкотрієнів детально обговорюється у гл. 202.)