» »

Чи не бета лактамніантибіотики класифікація. Антимікробну дію і прояв резистентності. Ліки з групи пеніцилінів: історична довідка

Вступ

Антибіотики (антибіотичні речовини) - це продукти обміну мікроорганізмів, вибірково пригнічують ріст і розвиток бактерій, мікроскопічних грибів, пухлинних клітин. Освіта антибіотиків - одна з форм прояву антагонізма.В наукову літературу термін введений в 1942 р Ваксманом, - «антибіотик - проти життя». За Н.С. Єгорову: «Антибіотики - специфічні продукти життєдіяльності організмів, їх модифікації, що володіють високою фізіологічною активністю по відношенню до певних груп мікроорганізмів (бактерій, грибів, водоростей, протозоа), вірусам або до злоякісних пухлин, Затримуючи їх ріст або повністю пригнічуючи розвиток ».

Деякі модифікації вихідної молекули привели до з'єднань з більш високим протимікробну спектром, але збільшення опору обмежує їх використання та емпіричного ефективне в певних ситуаціях. Проте, пеніцилін і раніше є кращим засобом лікування при великому числі інфекцій; цефалоспорини мають широкий діапазон показань; карбапенеми використовуються в нозокоміальних інфекцій та інфекцій, викликаних бактеріями, полірезистентних і інгібіторів бета-лактамази може відновити активності пеніциліни спектра супроводжуючий, коли опір викликано виробництва бета-лактамази.

Специфічність антибіотиків у порівнянні з іншими продуктами обміну (спиртами, органічними кислотами), також пригнічують ріст окремих мікробних видів, полягає в надзвичайно високою біологічною актівності.Существует кілька підходів в класифікації антибіотиків: за типом продуцента, будовою, характером дії. За хімічною будовою розрізняють антибіотики ациклического, аліциклічного будови, хінони, поліпептиди та ін. По спектру біологічної дії антибіотики можна поділити на кілька груп:

Бета-лактамні препарати, чиї механізм дії інгібування останньої стадії синтезу клітинної стінки бактерій, є найбільшим сімейством антимікробних агентів і найбільш широко використовуваним в сучасній клінічній практиці. Ці препарати мають повільне, залежне від часу бактерицидну дію, зазвичай хороший розподіл в організмі і низьку токсичність. Модифікації вихідної молекули привели до появи нових з'єднань з більш високим антимікробним спектром і активністю; тим не менше, використання і ефективність бета-лактамів обмежена в деяких клінічних умовах через зростаючого появи противомикробной резистентності.

- антибактеріальні, які мають порівняно вузьким спектром дії, що пригнічують розвиток грампозитивних мікроорганізмів і широкого спектру дії, що пригнічують розвиток як грампозитивних, так і грамотріцітельних мікроорганізмів;

- протигрибкові, група полієнових антибіотиків, що діють на мікроскопічні гриби;

Беталактами, Клінічні показання, Протимікробні препарати. Бета-лактами, клінічне застосування, Протимікробні засоби. Цей грибок продукував речовину, здатну запобігатиме зростанню не тільки різних типів стафілококів, але і багатьох стрептококів.

Мета цієї статті - запропонувати концептуальне бачення набору беталактамов, в основному орієнтованих на клінічну практику  і адаптованих до реальності навколишнього середовища. Журнал «Інфекційні хвороби і клінічна мікробіологія» нещодавно опублікував відмінні огляди механізмів резистентності та інтерпретації свідчень антібіограмми, які значно полегшили роботу, забезпечивши раціональну основу для встановлення різних клінічних показників.

- протипухлинні, що діють на пухлинні клітини людини і тварин, а також на мікроорганізми.

В даний час описано понад 6000 антибіотиків, але на практиці застосовується тільки близько 150, так як багато мають високу токсичність для людини, інші - инактивируются в організмі та ін.

Бета-лактамні антибіотики (β-лактами, β-лактами) - група антибіотиків, які об'єднує наявність в структурі β-лактамних кільця.

Оскільки бета-лактами надають свою дію, а мікроорганізм знаходиться в фазі росту, його бактерицидна активність нижче при лікуванні абсцесів, в яких велика частина мікроорганізмів може перебувати у фазі спокою. При інфекціях з великим бактеріальним інокуляти, особливо з-за деяких грамнегативних бактерій, ефект бета-лактамів може бути нижче, а вибір стійких мутантів легше.

Це теоретичні основи використання комбінованого лікування в конкретних клінічних ситуаціях; Хоча деякі з них добре відомі, наприклад, ендокардит, інші більш спірні, такі як лікування суб'єкта важким сепсисом або фебрильною нейтропенією.

До бета-лактамів відносяться підгрупи пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів і монобактами. Подібність хімічної структури зумовлює однаковий механізм дії всіх β-лактамів (порушення синтезу клітинної стінки бактерій), а також перехресну алергію до них у деяких пацієнтів.

З урахуванням високої клінічної ефективності та низькій токсичності β-лактамні антибіотики складають основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, займаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій.

Фактично, в останні роки було опубліковано 4 метааналізу, в яких вивчався вплив комбінованого лікування у пацієнтів з фебрильною нейтропенією, у імунокомпетентних суб'єктів з сепсисом і у пацієнтів з грамнегативною бактеріємією. Проте, дані цього типу досліджень повинні інтерпретуватися з обережністю, оскільки іноді їх порівнюють в бета-лактамів двох груп з різним спектром, чому клінічний ефект синергії може бути оцінений неадекватно. Бета-лактамні антибіотики є бактерицидними агентами, які виробляють їх дію головним чином через два механізми: пригнічення синтезу бактеріальної стінки і індукція бактеріального автолиза.

Бета-лактамні антибіотики, що володіють просторовим схожістю з субстратом реакції D-аланіл-D-аланином, утворюють ковалентний ацильну зв'язок з активним центром транспептидази і необоротно інгібують її. Тому транспептидази і подібні до них ферменти, що беруть участь в транспептидирования, називають також пеніцилін білками.

Бактеріальна стінка є структурою, яка охоплює бактерії всіх родів, за винятком мікоплазм; знаходиться поза цитоплазматичної мембрани і складається в основному з білка, званого пептідоглюкан. У грампозитивних бактеріях клітинна стінка є товстої і її основним компонентом є цей білок. Грамнегативнібактерії мають більш тонку, більш складну стінку, що складається з зовнішньої мембрани, утвореної ліпідами і білками, і тонким внутрішнім шаром пептидоглікану.

У свою чергу, мураміновая кислота зв'язує ланцюга тетрапептид, які пов'язані один з одним і утворюють сітку. Остання фаза синтезу бактеріальної стінки складається в освіті тетрапептид з пентапептид, що вимагає дії ферментів, розташованих в цьому Периплазма, зазвичай званих транспептидаза. Без стінки бактерії піддаються впливу середовища і вмирають через зміни в онкотичноготиск. Тому, щоб бета-лактами діяли, необхідно, щоб бактерія перебувала на стадії множення, так як це момент, коли синтезується клітинна стінка.

Майже всі антибіотики, що пригнічують синтез клітинної стінки бактерій, бактерицидні - вони викликають загибель бактерій в результаті осмотичного лізису. У присутності таких антибіотиків аутолиз клітинної стінки врівноважується процесами відновлення, і стінка руйнується ендогенними пептідоглікангідролазамі (аутолізінамі), що забезпечують її перебудову в процесі нормального росту бактерій.

Бета-лактами проявляють знижену активність в клінічних ситуаціях, коли значна частина бактеріальної популяції знаходиться в стійкому стані, наприклад, абсцеси. Бета-лактами також діють шляхом активації ендогенного бактеріального автолізіна, який руйнує пептидогликан. Штами, позбавлені автолізіна, інгібують їх зростання в присутності бета-лактами, але не повністю руйнуються.

Загалом, спектр бета-лактамів включає грампозитивні, грамнегативні та спірохетную бактерії. Вони не є активними протимікробними препаратами на мікоплазми або на внутрішньоклітинних бактеріях, таких як хламідіоз або риккетсия, тому що вони мають погану проникаючу здатність всередині клітин. Природна стійкість мікобактерій зумовлена ​​утворенням бета-лактамаз, ймовірно, пов'язаних з повільним проникненням, обумовленим характеристиками стінки.

Мета роботи:

Вивчити групу бета-лактамні антибіотики, провести порівняльну характеристику препаратів на прикладі амоксициліну та цефазоліну.

завдання:

вивчити групу лікарських засобів  бета-лактамних антибіотиків.

Привести класифікацію бета-лактамних антибіотиків.

Обгрунтувати вибір препаратів взятих для порівняльного дослідження.

Отримання напівсинтетичних похідних з нативної молекули дозволило підготувати препарати для перорального застосування з резистентністю до беталактамаз, підвищити проникаючу здатність в грамнегативних бактеріях або навіть антіпсіхомоніческую активність. Найбільш важливим механізмом адаптивного опору проти беталактама є виробництво беталактамаз деякими мікроорганізмами. Ці ферменти гідролізують беталактамного кільце, так що антибіотик не може надавати свою дію.

Інгібітори беталактамаз є молекули з високою спорідненістю до цих беталактамаз, які незворотньо пов'язані, що дозволяє уникнути інактивації антибіотика беталактама. Ефекти, які досягаються, - це відновлення первісної антибіотичної активності на мікроорганізмах, які стали стійкими до виробництва беталактамаз і розширенню спектра тих, які їх виробляють природним чином. Цефалоспорини першого покоління дуже активні на грампозитивних кокоса; В цілому, послідовні покоління втратили частину цієї діяльності, на користь більшої активності в порівнянні з грамнегативними бацилами, з помітними винятками.

Провести порівняльний аналіз вибраних препаратів, за такими ознаками:

Торгівельна назва;

Лікарські Ворм випуску;

Фірми виробника.


Глава 1. Бета-лактамні антибіотики

1.1. класифікація бета-лактамних антибіотиків:

включає 4 класу препаратів:

пеніциліни:

природні: бензилпеніцилін, біцилін.

Ацтреонам володіє чудовою активністю щодо аеробних і факультативних грамнегативнихбактерій. Відсутність активності проти грампозитивних речовин і анаеробних бактерій. Бактерії можуть виробляти стійкість до беталактам в основному через 3 різні механізми, які іноді можуть бути пов'язані з іншими механізмами, які викликають резистентність до інших сімейств антибіотиків. Цей огляд не повинен заглиблюватися в цю тему, нещодавно проанализированную в цій же публікації. Таким чином, в неглибокій формі основними механізмами, пов'язаними з опором, є.

напівсинтетичні:
  -Вузькі спектра: метицилін, оксацилін,
  - широкого спектру: ампіцилін, амоксицилін,
  - карбоксіпеніцілліни: карбенициллин, тикарциллин - легко руйнуються β-лактамазами.
- уреїдопеніциліни: азлоцилін, мезлоциллин, піперацилін - легко руйнуються β-лактамазами.
  - підсилювати пеніциліни (містять інгібітори бета-лактамаз, які захищають антибіотик від руйнування бактеріальними ферментами, але самі бактерицидної активності не мають). До інгібіторів бета-лактамаз відносяться клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.
  Найвідоміші поєднання антибіотиків та інгібіторів бета-лактамаз:

На практиці, крім антибактеріального спектра, фармакокінетичного профілю і фармакодинамічних властивостей, важливо знати місцеву поширеність опорів основних бактерій проти антибіотиків, теоретично зазначених при їх лікуванні. У разі беталактама ситуація в Іспанії виглядає наступним чином.

Хоча загальний опір оксацилін залишається стабільним в останні роки, це нова проблема в обох будинках престарілих та тривалого перебування і громадських центрів. На відміну від штамів, пов'язаних зі здоров'ям, люди місцевого походження, як правило, зберігають чутливість до більшості антибіотиків. Незважаючи на це, клінічні наслідки незначні, оскільки цефалоспорини третього покоління зазвичай використовуються для лікування, які також знищують стан носія. Кишкова паличка: багатоцентрове дослідження більш ніж 000 культур від сечі у жінок з неускладнений цистит, стійкість до ампіциліну швидкості склала 52%, в той час як рівень резистентності до амоксициліну з клавулановою кислотою був нижче цефуроксим До 3%.

амоксицилін + клавуланова кислота = амоксиклав, АУГМЕНТИН,

ампіцилін + сульбактам = сультаміціллін, уназин, ампісід, сулаціллінЦефалоспоріни налічують 4 покоління.
  β-лактамні кільце цефалоспоринів влаштовано трохи інакше, ніж у пеніцилінів (відмінність пов'язана з оточуючими кільце ділянками), і тому більш стійко до дії β-лактамаз (в порівнянні з пеніцилінами) .Монобактами: азтреонам.
  азтреонам - єдиний з усіх 4 класів антибіотик, стійкий до метало-бета-лактамази Нью-Делі, але руйнується деякими іншими бета-лактамазами. Спектр дії вужчий - діє тільки на грам-негативні бактерії і не діє на грам-позитивні (стафило-, стрептококи та ін.).

Приблизно 10% штамів стійкі до бета-лактамів з інгібіторами бета-лактамази. Опір антибіотикам широко варіюється між центрами і одиницями і залежить від місцевої епідемічної ситуації. Однак структура резистентності може широко варіюватися в залежності від місцевої епідеміології. Ставлення, яке слід дотримуватися при алергії на бета-лактами. У пацієнтів з алергією до пеніциліну можуть бути призначені азтреонамом. Хоча це рідкість, це може бути пов'язано з використанням антибіотиків.

Тенденції щодо вживання протимікробних препаратів в 12 іспанських лікарнях. Принципи противоинфекционной терапії. Принципи та практика інфекційних захворювань. Бета-лактамовое монотерапія в порівнянні з бета-лактамів-аміноглікозидами комбінована терапія при сепсисі у імунокомпетентних пацієнтів: систематичний огляд і метааналіз рандомізованих досліджень.

Карбапанеми: іміпенем, меропенем.
  Це дорогі сучасні антибіотики, які мають найбільший широкий спектр  дії з усіх відомих антибіотиків. Стійкі до ряду бета-лактамаз, але не до всіх. Марні для лікування MRSA-інфекцій. Використовуються в реанімаційних відділеннях лікарень для лікування важких інфекцій при неефективності інших препаратів.

Сім'ї антибіотиків Бета-лактами цикліни Аміноглікозиди Макроліди Хінолони Інші антибіотики. Це найстаріші антибіотики. Амоксицилін іноді асоціюється з клавулановою кислотою, що дозволяє для запобігання його знищення деякими бактеріями. Ці антибіотики широко використовуються в цій сфері медицини, особливо для лікування інфекцій легенів, бронхів, носа, горла або вух, травних або сечових шляхів, статевих шляхів, ясен і зубів. для вагітних або жінок, що годують.

Їх несприятливі наслідки обмежені. Проте вони можуть нести відповідальність за іноді серйозні алергічні реакції. Історія алергічної реакції  на пеніцилін протиставляє повторне використання препарату з тієї ж родини. Це антибіотики, близькі до пеніцилінів. Вони діляться на три так звані групи 1, 2 або 3 покоління. Вони використовуються перорально для лікування багатьох інфекційних захворювань, включаючи легені, бронхи, артрит, горло або вуха і сечовивідних шляхів. Ін'єкційні цефалоспорини в основному призначені для використання в лікарнях.

Загальна характеристика

Пеніциліни, цефалоспорини і монобактами чутливі до гідролізу дії особливих ферментів - β-лактамаз, що виробляються рядом бактерій. Карбапенеми характеризуються значно більш високу стійкість до β-лактамаз.

З урахуванням високої клінічної ефективності та низькій токсичності β-лактамні антибіотики складають основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, займаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій. Група пеніциліну

Продукується різними видами цвілевих грибів пеніцілліум (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum і ін.). В результаті життєдіяльності цих грибів утворюються різні види  пеніциліну.

Один із найактивніших представників цієї групи - бензилпеніцилін - має наступну будову:

Інші види пеніциліну відрізняються від пеніциліну тим, що замість бензильну групи містять інші радикали.

За хімічною будовою пеніцилін являє собою кислоту, з нього можуть бути отримані різні солі. Основою молекули всіх пеніцилінів є 6-аминопенициллановая кислота - складне гетероциклічна сполука, що складається з двох кілець: тиазолидинового і бета-лактамних.

Препарати групи пеніциліну ефективні при інфекціях, викликаних грампозитивними бактеріями (стрептококами, стафілококами, пневмококами), спірохетами та іншими патогенними мікроорганізмами.

Характерною особливістю деяких напівсинтетичних пеніцилінів є їх ефективність щодо штамів мікроорганізмів, резистентних до бензилпеніциліну.

Резистентність стійких штамів мікроорганізмів до групи пеніцилінів обумовлена ​​їх здатністю продукувати специфічні ферменти - бета-лактамази (пеніцилінази), гідролізуючі бета-лактамні кільце пеніцилінів, що позбавляє їх антибактеріальної активності.

Останнім часом отримані не тільки антибіотики, стійкі до дії бета-лактамаз, але також сполуки, що руйнують ці ферменти.

Препарати групи пеніциліну не ефективні по відношенню до вірусів (збудники грипу, поліомієліту, віспи та ін.), Мікобактерій туберкульозу, збудника амебіазу, рикетсій, грибів, а також більшості патогенних грамнегативних мікроорганізмів.

Препарати цієї групи надають бактерицидну дію на мікроорганізми, що знаходяться у фазі росту. Антибактеріальний ефект пов'язаний зі специфічною здатністю пеніцилінів інгібувати біосинтез клітинної стінки мікроорганізмів. Мішенями для них є транспептидази, які завершують синтез пептидоглікану клітинної стінки. Транспептидази представляють собою набір білків-ферментів, локалізованих в цитоплазматичної мембрані бактеріальної клітини. Окремі бета-лактами розрізняються за ступенем спорідненості до того чи іншого ферменту, які отримали назву пеніцилінзв'язуючих білків.

Побічні дії: головний біль, Підвищення температури тіла, кропив'янка, висип на шкірі і слизових оболонках, болі в суглобах, еозинофілія.

Класифікація бета-лактамних антибіотиків включає 4 класу препаратів:

пеніциліни:

природні: бензилпеніцилін, біцилін.

напівсинтетичні: - вузького спектра: метицилін, оксацилін, - широкого спектру: ампіцилін, амоксицилін, - карбоксіпеніцілліни: карбенициллин, тикарциллин - легко руйнуються в-лактамазами. - уреїдопеніциліни: азлоцилін, мезлоциллин, піперацилін - легко руйнуються в-лактамазами. - підсилювати пеніциліни (містять інгібітори бета-лактамаз, які захищають антибіотик від руйнування бактеріальними ферментами, але самі бактерицидної активності не мають). До інгібіторів бета-лактамаз відносяться клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Найвідоміші поєднання антибіотиків та інгібіторів бета-лактамаз:

амоксицилін + клавуланова кислота = амоксиклав, АУГМЕНТИН,

ампіцилін + сульбактам = сультаміціллін, уназин, ампісід, сулаціллін Цефалоспорини налічують 4 покоління. в-лактамні кільце цефалоспоринів влаштовано трохи інакше, ніж у пеніцилінів (відмінність пов'язана з оточуючими кільце ділянками), і тому більш стійко до дії в-лактамаз (в порівнянні з пеніцилінами). Монобактами: азтреонам. азтреонам - єдиний з усіх 4 класів антибіотик, стійкий до метало-бета-лактамази Нью-Делі, але руйнується деякими іншими бета-лактамазами. Спектр дії вужчий - діє тільки на грам-негативні бактерії і не діє на грам-позитивні (стафило-, стрептококи та ін.).

Карбапанеми: іміпенем, меропенем. Це дорогі сучасні антибіотики, які мають найширший спектр дії з усіх відомих антибіотиків. Стійкі до ряду бета-лактамаз, але не до всіх. Марні для лікування MRSA-інфекцій. Використовуються в реанімаційних відділеннях лікарень для лікування важких інфекцій при неефективності інших препаратів.

\u003e Загальна характеристика

Пеніциліни, цефалоспорини і монобактами чутливі до гідролізу дії особливих ферментів - в-лактамаз, що виробляються рядом бактерій. Карбапенеми характеризуються значно більш високу стійкість до загально-лактамаз.

З урахуванням високої клінічної ефективності та низькій токсичності в-лактамніантибіотики складають основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, займаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій. Група пеніциліну

Продукується різними видами цвілевих грибів пеніцілліум (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum і ін.). В результаті життєдіяльності цих грибів утворюються різні види пеніциліну.

Один із найактивніших представників цієї групи - бензилпеніцилін - має наступну будову:

Інші види пеніциліну відрізняються від пеніциліну тим, що замість бензильну групи містять інші радикали.

За хімічною будовою пеніцилін являє собою кислоту, з нього можуть бути отримані різні солі. Основою молекули всіх пеніцилінів є 6-аминопенициллановая кислота - складне гетероциклічна сполука, що складається з двох кілець: тиазолидинового і бета-лактамних.

Препарати групи пеніциліну ефективні при інфекціях, викликаних грампозитивними бактеріями (стрептококами, стафілококами, пневмококами), спірохетами та іншими патогенними мікроорганізмами.

Характерною особливістю деяких напівсинтетичних пеніцилінів є їх ефективність щодо штамів мікроорганізмів, резистентних до бензилпеніциліну.

Резистентність стійких штамів мікроорганізмів до групи пеніцилінів обумовлена ​​їх здатністю продукувати специфічні ферменти - бета-лактамази (пеніцилінази), гідролізуючі бета-лактамні кільце пеніцилінів, що позбавляє їх антибактеріальної активності.

Останнім часом отримані не тільки антибіотики, стійкі до дії бета-лактамаз, але також сполуки, що руйнують ці ферменти.

Препарати групи пеніциліну не ефективні по відношенню до вірусів (збудники грипу, поліомієліту, віспи та ін.), Мікобактерій туберкульозу, збудника амебіазу, рикетсій, грибів, а також більшості патогенних грамнегативних мікроорганізмів.

Препарати цієї групи надають бактерицидну дію на мікроорганізми, що знаходяться у фазі росту. Антибактеріальний ефект пов'язаний зі специфічною здатністю пеніцилінів інгібувати біосинтез клітинної стінки мікроорганізмів. Мішенями для них є транспептидази, які завершують синтез пептидоглікану клітинної стінки. Транспептидази представляють собою набір білків-ферментів, локалізованих в цитоплазматичної мембрані бактеріальної клітини. Окремі бета-лактами розрізняються за ступенем спорідненості до того чи іншого ферменту, які отримали назву пеніцилінзв'язуючих білків.

Побічні дії: головний біль, підвищення температури тіла, кропив'янка, висип на шкірі і слизових оболонках, болі в суглобах, еозинофілія.