Інгібітори реніну препарати назви. Лікування артеріальної гіпертензії (гіпертонічної хвороби) інгібітором реніну

aetiology of hypothyroidism in the young // Arch. Dis. Child. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutations of mitochondrial DNA and human death // Naturwissenschaften. - 1990. -No. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Relationship of molecular biology to integrative physiology // News in Physiol. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 233-235.

44. Reaven G.M. Role of resistance in human disease // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians // The Strong Heart Study. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 861-867.

46. \u200b\u200bSauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Active and cognitive impairment-free life expectancies: results from the Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Ageing. - 2001, Nov. -Vol. 30 (6). - P. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Heart disease begins at a young age // Am. Heart Assoc. meeting. - 1999 року, Nov. 9. - Abstr. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355 (9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - No. 6. - Р. 14871495.

надійшла 10.03.2014

Васильєв Олександр Петрович, докт. мед. наук, головний науковий співробітник відділення артеріальної гіпертонії і коронарної недостатності наукового відділу клінічної кардіології Філії ФГБУ "НДІ кардіології" СО РАМН "Тюменський кардіологічний центр".

Адреса: 625026, м Тюмень, вул. Мельникайте, 111. E-mail: [Email protected] Стрельцова Ніна Миколаївна, науковий співробітник відділення артеріальної гіпертонії і коронарної недостатності наукового відділу клінічної кардіології Філії ФГБУ "НДІ кардіології" СО РАМН "Тюменський кардіологічний центр". Адреса: 625026, м Тюмень, вул. Мельникайте, 111. E-mail: [Email protected]

УДК 616-08-035 + 616-08-031.81

Про МОЖЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЯМОГО ІНГІБІТОРА ренін аліскірен ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЦІАЛЬНО ВАЖЛИВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

А.Ф. Колпакова

ФГБУ "Конструкторсько-технологічний інститут обчислювальної техніки" СО РАН, Новосибірськ

E-mail: [Email protected]

PROSPECTS FOR THE USE OF DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN FOR THE TREATMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES

Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Novosibirsk

В огляді проаналізовано результати рандомізованих досліджень ефективності і безпеки прямого інгібітора реніну аліскірен при лікуванні хворих на артеріальну гіпертонію в поєднанні з ожирінням, цукровим діабетом, менопаузою і ураженням нирок; хронічною хворобою нирок, метаболічним синдромом. Встановлено, що аліскірен володіє не тільки гіпотензивну, але кардіо- та ренопротектівним дією, що може розширити показання до його застосування.

Ключові слова: прямий інгібітор реніну, ефективність і безпеку лікування, органопротектівнимі ефект.

This review analyzes the results of randomized studies of the efficacy and safety of direct renin inhibitor aliskiren in the treatment of patients with arterial hypertension associated with obesity, diabetes, menopause, kidney failure, chronic kidney disease, and metabolic syndrome. The authors conclude that, along with the hypotensive action, aliskiren exerts cardioprotective and renoprotective effects that can expand the indications for the use of this drug. Key words: direct renin inhibitor, efficacy and safety of treatment, organoprotective effect.

Вступ

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, на частку соціально значущих неінфекційних захворювань припадає 63% всіх смертельних випадків або приблизно 36 млн смертей щорічно, завдаючи величезної шкоди соціально-економічного розвитку більшості країн світу. В економічно розвинених країнах світу провідне місце в структурі захворюваності і смертності населення займають серцево-судинні захворювання (ССЗ), в тому числі артеріальна гіпертонія (АГ). Близько 40% дорослого населення РФ має підвищений рівень артеріального тиску (АТ). Відомо, що АГ є найважливішим фактором ризику інфаркту міокарда та мозкового інсульту, головним чином, визначають високу смертність в нашій країні. Незважаючи на прогрес ефективності лікування ССЗ, зростає число осіб з неконтрольованою або резистентної АГ. Існує і проблема низької прихильності пацієнтів до лікування.

Дослідженнями останніх десятиліть доведено роль симпатоадреналової і ренін-ангіотензин-аль-достероновой (РААС) систем у формуванні та прогрес-сірованіі АГ, серцевої недостатності, хронічних захворювань нирок і системного атеросклерозу. Крім того, ААС бере участь в процесах росту і розвитку тканин, модуляції процесів запалення і АПОП-тоза, а також в потенціюванні синтезу і секреції ряду нейрогуморальних субстанцій. Ключовою ланкою РААС є фермент ренін, що обумовлює трансформацію ангіотензиногена в ангіотензин I (АТ 1). АТ 1 надалі за допомогою ангіотензин-перетворюю-ного ферменту (АПФ) перетворюється в найбільш активний у людини ангіотензин II (АТ11). Таким чином, від активності реніну залежить тонус РААС в цілому і, отже, вираженість пов'язаних з ним позитивних і негативних ефектів її компонентів на тканини-мішені (міокард, судинна стінка, ниркова тканина), що реалізуються через взаємодію з рецепторами до АТ 1 і АТ11, а також рецепторами до альдостерону. Якщо наступні етапи активації РААС можуть здійснюватися за участю різних ферментів, то освіту АТ 1 з ангіотен-зіногена неможливо без участі реніну. Орієнтуючись на результати клінічних досліджень, можна стверджувати, що активність реніну плазми є один з найбільш достовірних маркерів несприятливого прогнозу перебігу ССЗ. Так, L. Sechi і співавт. (2008) при обстеженні 247 хворих АГ продемонстрували, що зростання плазмової активності реніну призводить до активації ендотелій-залежного і плазмового ланки гемостазу і, відповідно, збільшує ймовірність тромбозів, в тому числі на рівні мікроциркуляції, закономірно які поглиблюють вираженість ураження органів-мішеней. Виявлена \u200b\u200bпряма кореляція між плазмової активністю реніну, сироваткової концентрацією фібриногену, плазмовим рівнем D-димера і інгібітору активатора плазміну-гена типу 1, а також ознаками гіпертензивного ураження серця і нирок. Крім того, існує велика кількість обставини, при яких плазмова активність реніну може виявитися стійко підвищеної у хворого:

АГ, метаболічний синдром, цукровий діабет типу 2, абдомінальне ожиріння, хронічна хвороба нирок. До зростання активності реніну плазми привертають також препарати, що блокують подальші рівні ААС, в першу чергу, інгібітори ангітензін-перетворюю-ного ферменту (іАПФ), а також збільшують екскрецію натрію, зокрема тіазидові діуретики.

В останні роки фармакологічний контроль за активністю РААС здійснювався в напрямку обмеження продукції АТ11 за рахунок пригнічення АПФ, блокади рецепторів АТ11 і альдостерону, а також обмеження секреції реніну, переважно шляхом використання р-адреноблокаторів. Аналіз механізму дії сучасних антигіпертензивних препаратів, рекомендованих в якості препаратів першого ряду, що впливають на РААС, показав, що всі вони, за винятком р-блокаторів, призводять до збільшення рівня реніну, прореніна і АПФ. Так, застосування діуретиків супроводжується підвищенням рівня прореніна, реніну, АПФ, АТ 1, АТ11 в плазмі і АТ11 в тканинах. Застосування іАПФ асоціюється з більш вираженим збільшенням вмісту прореніна, реніну, АПФ і АТ1. Встановлено, що застосування блокаторів рецепторів АТ 1 (БРА) супроводжується стимуляцією всіх медіаторів РААС: істотне збільшення прореніна, реніну, АПФ, АТ 1, АТ11 в плазмі і АТ11 в тканинах.

Численні дослідження показали, що адекватне зниження активності РААС за допомогою іАПФ, БРА або альдостерону швидше постулюється, ніж реально досягається, так як розвивається феномен "вислизання". Для подолання зазначеного феномена використовуються комбінації іАПФ + БРА + р-адреноблокатор, іАПФ + спіронолактон. Таким чином, найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається ренін, оскільки він є ключовою ланкою РААС.

Мета дослідження: проаналізувати літературні дані про ефективність і безпеку монотерапії та комбінованої терапії прямим інгібітором реніну (ПІР) таких соціально значущих захворювань, як серцево-судинні захворювання, хронічна хвороба нирок, метаболічний синдром, цукровий діабет.

Ефективність та безпечність монотерапії аліскіреном

Поява ПІР можна розглядати як спосіб досягнення більш повного контролю активності РААС і подолання феномена "ускользания". Прямий інгібітор реніну - аліскірен (Novartis, Швейцарія) діє, зв'язуючись з активною ділянкою молекули реніну, запобігає зв'язування реніну з ангіотензі-ногеном і тим самим блокує утворення АТ 1, попередника АТП. Аліскірен пройшов клінічні дослідження, зареєстрований у багатьох країнах світу, в тому числі в Росії, рекомендований для лікування артеріальної гіпертонії у вигляді монотерапії або комбінації з іншими гіпотензивними засобами.

В результаті аналізу контрольованих клінічних досліджень (РСІ) доведена ефективність і безпеку аліскірен в якості антигіпертензивного пре-

парата для монотерапії. Так, в 8-ні-окремому плацебо контрольованому дослідженні проводилася оцінка ефективності та безпеки А у 672 хворих АГ I-II ступенів, виявлено дозозалежне зниження САТ і ДАТ. Антигіпертензивна дія ПІР зберігалося протягом двох тижнів після його відміни. Аліскірен добре переносився, частота небажаних явищ не відрізнялася від плацебо. Об'єднаний аналіз клінічних досліджень, що включали 8481 хворого, які отримували монотерапію ПІР або плацебо, показав, що одноразовий прийом ПІР в дозі 150 або 300 мг на добу обумовлював зниження САД на 12,5 і 15,2 мм рт. ст. відповідно в порівнянні зі зниженням на 5,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Дослідження антигіпертензивної дії ПІР в порівнянні з іАПФ у пацієнтів з м'якою та помірною АГ встановило наступне: ПІР достовірно більше знижує САТ і ДАТ, ніж раміприл. Через 12 тижнів лікування САТ і ДАТ повертаються до вихідного рівня швидше після скасування раміприлу, ніж після скасування аліскірен-на. Порівняння гіпотензивної ефективності аліскірен-на, ірбесартану та раміприлу після пропущеної дози показало, що в цьому випадку досягнуте зниження артеріального тиску було достовірно більше в групі ПІР, ніж в групі раміприлу.

При зіставленні терапевтичного потенціалу ПІР з таким інших антигіпертензивних лікарських засобів виявилося, що ПІР в ранжируваних дозах 75, 150 і 300 мг / сут так само ефективний, як гідрохлор-тіазид (ГХТ) в дозах 6,25, 12,5 і 25 мг / сут. При цьому у пацієнтів з м'якою та помірною АГ частота досягнення цільового рівня АТ при застосуванні ПІР в дозі 75 мг / сут становила 51,9%, а при підвищенні добової дози до 300 мг - 63,9%. За даними L.A Sica і співавт. (2006), для досягнення адекватного контролю за величиною АТ майже у 45% пацієнтів з м'якою та помірною АГ, які отримували аліскірен в добовій дозі 150-300 мг, виникла необхідність в додатковому призначенні діуретика. Встановлено, що вираженість антігіпер-тензівного ефекту аліскірен в діапазоні доз 75-300 мг / сут була еквівалентною 100 мг / сут лозартану.

За даними дослідження A.H. Gradman і співавт. (2005), аліскірен в дозі 150 мг / сут володів подібною ефективністю і порівнянної безпекою з ірбесартаном в тій же дозі. В умовах РСІ протягом 8 тижнів з залученням 1123 пацієнтів з м'якою та помірною АГ було показано, що монотерапія ПІР в ранжируваних дозах 75, 150 і 300 мг / сут так само ефективна, як і монотерапія валсартаном в дозах 80, 160 і 320 мг / сут. M. Weir і співавт. (2006) при проведенні мета-аналізу восьми РСІ, в яких взяло участь 8570 пацієнтів, встановили, що при м'якій і помірній АГ монотерапія аліскірен-ном (75-600 мг / добу) призводить до дозозалежного зниження артеріального тиску незалежно від віку та гендерної приналежності пацієнтів . В цілому необхідно зробити висновок, що

ПІР ефективно знижує офісне та добове АТ, так само як і еквівалентні дози інших антігіпертензів-них лікарських засобів; можливо, він трохи більш ефективний у порівнянні з рутинно використовуваними дозами ІАПФ і БРА. Остання обставина, мабуть, пов'язано з тривалим часом, за який концентрація ПІР зменшується на 50%, завдяки чому досягається адекватний контроль за АТ в ранні ранкові години. Цей факт, ймовірно, може мати серйозне клінічне значення в запобіганні негативних кардіо- та цереброваскулярних подій.

Встановлено високу безпеку аліскірен як у здорових волонтерів під час проведення випробувань першої фази, так і у пацієнтів з АГ. Частота небажаних реакцій, які спричинили за собою відмову пацієнтів від продовження дослідження, була порівнянна з такою у групі плацебо. Найбільш часто серед побічних ефектів реєструвалися втома, головний біль, гіпотонія, запаморочення і діарея. Необхідно відзначити, що частота виникнення побічних ефектів залежить від дози препарату. Важливо, що ПІР не впливає на метаболізм ендогенного бра-дікініна і субстанції Р, тому не призводить до маніфестації кашлю і ангіоневротичного набряку так часто, як іАПФ. В цілому переносимість ПІР порівнянна з такою антагоністів рецепторів ангіотензину і плацебо. Аліскірен не тільки добре переноситься пацієнтами з порушеннями функції печінки, а й має фармакокінетичний профіль, що не залежить від тяжкості печінкової недостатності. Остання обставина дозволяє розглядати ПІР як препарат вибору у пацієнтів з АГ з супутньою легкої і помірної печінково-клітинною недостатністю. Більш того, існують дані про безпеку застосування аліскірен у пацієнтів з нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації більше 35 мл / хв / 1,73 м2), цукровим діабетом, ожирінням, метаболічним синдромом і серцевою недостатністю, а також у осіб старших вікових груп. Разом з тим існує потенційна небезпека погіршення ниркової функції на фоні використання ПІР в монотерапії або при комбінуванні його з БРА у хворих з клінічно значущим стенозом ниркових артерій, при проведенні парентеральної анестезії, а також у осіб, які тривалий час отримують високі дози інгібіторів цик-лооксігенази-2 .

Комбінована терапія, що включає аліскірен. У більшості випадків хворі АГ потребують комбінованої терапії двома або трьома гіпотензивними препаратами для досягнення цільового АТ. Клінічними дослідженнями доведено, що антігіпертензів-ва ефективність ПІР збільшується при комбінації з іншими гіпотензивними препаратами. Так, встановлено, що комбіноване використання аліскірен і валсартана надає сінергічес-кое вплив на ступінь редукції АТ і перевершує ефективність кожного з цих компонентів у вигляді монотерапії. Вплив аліскірен, валсартана і комбінації цих препаратів на артеріальний тиск було вивчено в великому дослідженні в 312 клінічних центрах (США, Іспа-

ня, ФРН) за участю 1797 хворих АГ. До завершення 8-го тижня лікування відзначено, що під дією комбінації аліскірен і валсартана АТ знижується достовірно більшою мірою, ніж при застосуванні тільки аліскірен або валсартану. У 2009 р опубліковані результати багатоцентрового контрольованого клінічного дослідження, в якому у 1 124 хворих АГ порівнювали ефективність ПІР і ГХТ (початкова антігіпертензів-ва терапія); при необхідності до цих препаратів приєднували амлодипін. До завершення періоду монотерапії (12-й тиждень) стало ясно, що ПІР призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску, ніж ГХТ (-17,4 / -12,2 проти 4,7 / -10,3 мм рт. Ст., Р<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White і співавт. (2010) проаналізували безпеку і переносимість ПІР в комбінації з БРА і тіа-зідних діуретиків при лікуванні АГ за даними 13 РСІ, з них 9 короткострокових (8 тижнів) і 4 довгострокових (2652 тижні) за період до 31 серпня 2009 р ці дослідження було включено 12942 пацієнта з АГ 1 і 2-й стадії. В результаті короткострокових досліджень встановлено, що комбінація ПІР з БРА (валсартаном або лозартаном) або тіазидовим диуретиком переноситься пацієнтами аналогічно монотерапії цими препаратами. Ці дані були підтверджені і в довгострокових дослідженнях. При цьому в короткострокових дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися комбінацією аліскірен- + валсартан або аліскірен + лозартан, небажані реакції були виявлені у 32,2-39,6%, а при монотерапії - у 30,0-39,6% пацієнтів. У довгострокових дослідженнях небажані реакції були відзначені у 55,5% пацієнтів, які отримували комбінацію аліскірен + Лозар-тан, у 45% - аліскірен + діуретик, і істотно не відрізнялися від таких при монотерапії лозартаном (53,%) і діуретиком (48,9 %). Іншими словами, безпека і переносимість комбінованої терапії аліскіреном з БРА валсартаном або лозартаном були аналогічні монотерапії цими препаратами.

Y. Liu і співавт. (2014 року) в результаті аналізу 19 РСІ, що включають 13614 хворих АГ, які отримували комбіновану терапію аліскірен + амлодипін і аліскірен + гід-рохлоптіазід, прийшли до висновку, що комбінована терапія приводила до достовірно (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Органопротектівное дію аліскірен. В експе-

ріментах на тваринах доведена здатність аліскірен індукувати вазодилатацию ниркових артерій і підвищувати хвилинний діурез, приводити до реверсії альбуминурии, знижувати утворення супероксидних радикалів, надавати протизапальну і антіатероскле-ротические дію, а також сприяти редукції гіпертрофії лівого шлуночка. При цьому Рено і кар-діопротекторние якості аліскірен можна було порівняти з такими валсартана.

Кардіопротективну і нефропротективное дію ПІР підтверджено при лікуванні хворих АГ і хронічною хворобою нирок у багатьох клінічних дослідженнях. S.C. Tang. і співавт. (2012) встановили, що у хворих недіабетичної нефропатія-їй додавання ПІР до лозартану істотно зменшувало протеїнурію. Автори пов'язують нефропротективное дію ПІР з виявленими ними зниженням рівнів циркуляції інтерлейкіну-6 і трансформує ростового фактора бета (TGF-в).

Дослідження AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (частина програми ASPIRE HIGHER), в якому брали участь і російські клінічні центри, було сплановано для оцінки можливостей аліскірен в захисті органів-мішеней в різних ситуаціях, що характеризуються дуже високим ризиком потенційно фатальних ускладнень. У 599 хворих на діабетичну нефропатію з АГ вивчали вплив комбінації максимальних доз лозартану і аліскірен на сечову екскрецію альбуміну, оцінювану по відношенню альбумін / креатинін сечі. Додавання до Лозар-тану (100 мг / добу) аліскірен (300 мг / добу) супроводжувалося достовірним зменшенням відносини альбумін / креатинін сечі на 20%, в тому числі у 24,7% хворих зменшенням даного відносини на 50% і більше. У той же час при комбінації лозартану з плацебо зменшення відносини альбумін / креатинін сечі на 50% і більше було досягнуто тільки у 12,5%. Ренопротектив-ве дію аліскірен не залежало від АТ. У дослідженні M. Ohsawa і співавт. (2013) показано, що додавання аліскірен до терапії БРА хворих на хронічні захворювання нирок з АГ призводить до більш достовірного зниження артеріального тиску і поліпшення функції серця і нирок у порівнянні з додаванням беназепріла.

Згідно з результатами дослідження ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), додавання Аліс-Кірена до стандартною схемою лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) з ознаками несприятливого прогнозу (стійке підвищення в плазмі натрій-уретіческій пептиду) і АГ дозволило добитися поліпшення клінічного стану, зниження співвідношення величини мітральної регургітації до площі мітрального отвору і трансмітрального кровотоку. Завдяки аліскіреном знизилася концентрація маркерів дез-адаптивної нейрогуморальної активації (рівні в плазмі мозкового натрійуретичного пептиду (МНУП) і його попередника, концентрації альдостерону в сечі, активності реніну в плазмі). При цьому рівень МНУП на тлі терапії з додаванням 150 мг аліскірен знижувався в 5 разів більше, ніж при стандартній терапії.

У рандомізірованни дослідженні ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) взяли участь 465 хворих АГ, які отримували Алиски-рен в дозі 300 мг, лозартан - 100 мг на добу або їх комбінацію. На тлі прийому ПІР знижувалися активність реніну і концентрація альдостерону плазми, але дані показники збільшувалися при лікуванні лозартаном. Аліс-Кірен також викликав зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка, що відображало регрес гіпертрофії у хворих з АГ і надмірною масою тіла. Комбінація аліскірен і лозартану приводила до подальшого зниження гіпертрофії лівого шлуночка серця.

Клінічними дослідженнями І.М. Фуштей і співавт. (2013) показано, що антигіпертензивна терапія ПІР хворих на гіпертензивну нефропатію і метаболічним синдромом протягом 3 міс. достовірно знижувала рівні холестерину, тригліцеридів, показники інсули-норезістентності і покращувала функцію нирок (зниження мікроальбумінурії і підвищення клубочкової фільтрації) і функціональний стан ендотелію судин.

Результати завершилися досліджень програми ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) і ряду інших короткострокових РСІ показали високу клінічну ефективність і органопротектівное дію Аліс-Кірена як в монотерапії, так і в комбінованій терапії. Однак в дослідженнях ASPIRE and AVANTGARDE були отримані суперечливі результати. Дослідження ASPIRE показало, що додавання аліскірен до оптимальної схеми лікування пацієнтів з інфарктом міокарда не запобігає розвиток ремоделювання лівого шлуночка, але призводить до більш виражених небажаних реакцій у вигляді ренальної дисфункції, гіпотензії і гіперкаліємії.

Певні надії пов'язувалися з подвійною блокадою РААС за допомогою комбінації аліскірен і стандартної терапії (іАПФ або БРА) у хворих на цукровий діабет 2-го типу з високим ризиком серцево-судинних і ниркових ускладнень. У дослідженні ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (частина програми ASPIRE HIGHER) взяв участь 8561 пацієнт. Первинна мета даного дослідження полягала в оцінці ефективності додавання Аліс-Кірена до стандартної терапії щодо впливу на комбіновану кінцеву точку (серцево-судинна смерть і ускладнення: успішна реанімація, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, незапланована госпіталізація через ХСН; розвиток термінальної хронічної ниркової недостатності , подвоєння сироватковогокреатиніну, смерть від причин, пов'язаних з ураженням нирок). Це дослідження було достроково припинено через відсутність ефективності додавання аліскірен до стандартної терапії і небажаних реакцій у вигляді нефатального інсульту, порушення функції нирок, гіперкаліємії і гіпотонії. На підставі отриманих фактів комбінована терапія аліскіреном і іАПФ або БРА пацієнтам з АД і діабетом або нирковою недостатністю не рекомендована. Потім Комітет з медичним продуктам Європейського медичного Агентства і Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США повідомили, що гіпотензивні засоби,

Чи не суперечить результатам ALTITUDE повідомлення G. Mihai і співавт. (2013), які встановили в РСІ прискорене порівняно з плацебо прогресування атеросклерозу аорти при прийомі аліскірен в дозі 300 мг на добу протягом 36 тижнів при аналізі результатів тривимірної магнітно-резонансної томографії у пацієнтів з кардіоваскулярної хворобою. У зв'язку з цим фактом дослідження було достроково припинено.

Ще одне розчарування принесло повідомлення про результати дослідження ASTRONAUT. Припускали, що додавання аліскірен до традиційної терапії серцевої недостатності іАПФ, антагоністами альдостером-на і блокаторами рецепторів ангіотензину матиме додатковий ефект на рівень смертності і ризик повторних госпіталізацій. Однак отримані результати продемонстрували достовірне відсутність різниці між контрольною групою і групою пацієнтів, які лікувалися комбінацією препаратів з додаванням аліскірен, за первинними кінцевим точкам - числу Регос-госпіталізації і смертей від ССЗ. Одночасно підвищився ризик побічних дій у вигляді гіперкаліємії, гіпо- тензии і ниркової недостатності в порівнянні з плацебо.

Таким чином, в літературі існують суперечливі дані про результати лікування аліскіреном в комбінації з іАПФ або БРА. Можливо, ці протиріччя пов'язані з тим, що в дослідженні ALTITUDE лікування проводилося високою дозою (330 мг / добу) аліскірен в комбінації з високими дозами ІАПФ або БРА. Недавні дослідження W.P. Wu і співавт. (2012) встановили, що додавання 150 мг аліскірен до терапії іАПФ або БРА 103 китайських пацієнтів з хронічною хворобою нирок протягом 6 міс. сприяло контролю артеріального тиску і зменшення протеїнурії як в групі з супутнім діабетом 2-го типу, так і без нього. При цьому не відзначено істотних змін швидкості клубочкової фільтрації і концентрації калію, крім того, аліскірен не тільки знижує активність реніну в плазмі, але і впливає на експресію рецепторів прореніна, які відіграють важливу роль обміні калію.

У Канаді 903346 пацієнтів у віці 66 років і старше, які були госпіталізовані з різними захворюваннями (гіперкаліємія, гостра ішемія нирок, мозковий інсульт), отримували лікування аліскіреном в поєднанні з іАПФ або БРА протягом 28 міс. В результаті багатофакторного аналізу встановлено, що терапія Алиски-Реном не асоціювати з істотним збільшенням ризику госпіталізації з приводу гіперкаліємії, інсульту або гострої ниркової недостатності. Лікування ПІР в поєднанні іАПФ або БРА пацієнтів з хронічною хворобою нирок, діабетом, ХСН протягом 28 міс. також не супроводжувалося посиленням побічних ефектів. Аналогічних висновків дійшов дослідник R.M. Touyz (2013) з Канади.

висновок

Таким чином, на основі аналізу наведених вище

результатів досліджень можна зробити висновок, що прямої інгібітор реніну аліскірен має високий антігіпер-тензівний потенціал, сприятливий терапевтичний профіль, високу безпеку, добру переносимість, має виражену органопротектівним дією. Багатоцентровими рандомізованих дослідженнями доведено ефективність і безпеку комбінованої терапії аліскірен + амлодипін, аліскірен + амлодипін + гідрохлортіазид при АГ різного генезу. Отже, аліскірен показаний більшості пацієнтів, які страждають на АГ, в якості додаткового класу антигіпертензивних препаратів для комбінованої терапії, і це відображено в російських рекомендаціях з діагностики та лікування артеріальної гіпертонії (2010). У цю групу можуть бути віднесені і пацієнти із встановленою надлишкової активацією РААС, що мають АГ різного генезу, метаболічний синдром, ожиріння, хронічну ниркову недостатність, хронічну хворобу нирок, а також АГ у жінок в менопаузі і постменопаузі.

Проте, залишається ряд невирішених питань, зокрема комбінована терапія аліскіреном і іАПФ або БРА, які вимагають проведення додаткових досліджень.

література

1. Васюк Ю.А., Садулаєва І.А., Ющук Е.Н. та ін. Інгібітори реніну - новий напрямок в лікуванні артеріальної гіпертонії // Тер. архів. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

2. Доповідь ВООЗ про глобальну ситуації з проблем НИЗ. Аналіз глобального тягаря неінфекційних хвороб, їх факторів ризику і детермінантів. - Женева: ВООЗ, 2011. - 176 с.

3. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії. Російські рекомендації (четвертий перегляд) // Системні гіпертензії. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Мухін Н.А., Фомін В.В. Ренін - мішень прямий фармакологічної блокади при артеріальній гіпертонії // Тер. архів. - 2009. - № 8. - С. 5-9.

5. Фуштей І.М., С.Л. Подсевахіна, А.І. Паламарчук та ін. Вплив антигіпертензивної терапії на функціональний стан нирок, показники метаболічного статусу та активність запалення у хворих з гіпертензивною нефро-патіей // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

6. Чазова І.Є., Фомін В.В., Пальцева Е.М. Прямий інгібітор реніну аліскірен - нові можливості захисту нирок при артеріальній гіпертензії // Клінічна нефрологія. -2009. - № 1 - С. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren ameliorates renal inflammation and fibrosis induced by unilateral ureteral

obstruction in mice // J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - P. 694-701.

11. 2013 ESH / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin and the putative prorenin receptor // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. \u200b\u200b- P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, No. 14. - P. 1323-1332.

14 .Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - No. 25. -P. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Differential effects of aliskiren / amlodipine combination and high-dose amlodipine monotherapy on endothelial function in elderly hypertensive patients // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 1. - P. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. No increase in adverse events during aliskiren use among ontario patients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - No. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, No. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. \u200b\u200bet al. Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects against atherosclerotic changes // Hypertension. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, No. 5. - Р. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren / amlodipine vs. aliskiren / hydrochlorothiazide in hypertension: indirect meta-analysis of trials comparing the two combinations vs. monotherapy // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 2. - P. 268-278.

24. Mende C.W. Application of direct renin inhibition to chronic kidney disease // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Aliskiren effect on plaque progression in established atherosclerosis using high resolution 3D MRI (ALPINE): a double-blind placebo-controlled trial [Електронний ресурс] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, No. 3.

Doi: 10.1161 / JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Impaired post-infarction cardiac remodeling in chronic kidney disease is due to excessive renin release // Lab. Invest. - 2012. - Vol. 92, No. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin

inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Addition of aliskiren to angiotensin receptor blocker improves ambulatory blood pressure profile and cardiorenal function better than addition of benazepril in chronic kidney disease // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. \u200b\u200b- P. 569 576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Plasma renin activity testing to guide triple antirenin system drug therapy in a patient with difficult-to-treat hypertension // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, No. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren. A 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, No. 12.

37. Sen S., Sabеrlе S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2013. - Vol. 4, No. 5. - P. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. - 2006. - 27, abstract suppl. - P. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren in left ventricular hypertrophy (ALLAY) trial investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with systolic dysfunction // Eur. Heart J.

2011. - Vol. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2003. - Vol. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Interruption of prolonged ramipril treatment in hypertensive patients: effects on the reninangiotensin system // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, No. 5. - P. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren reduces home blood pressure and albuminuria in patients with hypertensive nephrosclerosis // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, No 3. -

45. Spence J.D. Physiologic tailoring of treatment in resistant hypertension // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Vol. 6. -P. 119-123.

46. \u200b\u200bTang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy: an open-labeled pilot study // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, No. 2. - P. 613 618.

47. Touyz R.M. Combination antihypertensive treatment with aliskiren and blockers of the Renin-Angiotensin system-reassurance but with a note of caution // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, No. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., \u200b\u200bKilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, No. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochloro-thiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertensions Reports. - 2002. - Vol. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, abstract suppl. - P. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Comparative effect of direct renin inhibition and AT1R blockade on glomerular filtration barrier injury in the transgenic Ren2 rat // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren in combination with angiotensin receptor blockers and thiazide diuretics: A pooled analysis of clinical experience of 12,942 patients // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, No. 10. - P. 765 775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. A retrospective aliskiren and losartan study in non-diabetic chronic kidney disease // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, No. 4. - P. 129 135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Aliskiren add-on therapy effectively reduces proteinuria in chronic kidney disease: An open-label prospective trial [Електронний ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi: 10.1177 / 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Effectiveness of the direct renin inhibitor, aliskiren, in patients with resistant hypertension // Int. Heart J. - 2013. - Vol. 54, No. 2. - P. 88-92.

надійшла 12.03.2014

Колпакова Алла Федорівна, докт. мед. наук, професор, провідний науковий співробітник лабораторії біо-

інформатики ФГБУ "Конструкторсько-технологічне-кий інститут обчислювальної техніки" СО РАН. Адреса: 630090, м Новосибірськ, вул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [Email protected]

УДК 616.24-008.331.1-085

АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРОВ ЕНДОТЕЛІНУ В ЛІКУВАННІ легеневої артеріальній гіпертензії (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

С.Н. Іванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефіменко1

1ФГБУ "Новосибірський НДІ патології кровообігу ім. Акад. Е.Н. Мешалкина" МОЗ Росії 2Государственная Новосибірська обласна клінічна лікарня E-mail: [Email protected]

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

federal State Institution "Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. асас1. E.N. Meshalkin" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Novosibirsk State Regional Hospital

В аналітичній статті представлений огляд літератури з використання антагоністів рецепторів ендотеліну в лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Обговорюються основні препарати, широко використовувані в практиці, - це бозентан (траклір) і амбрізентан. В даний час в Росії зареєстровані обидва препарати цієї групи. У статті наводяться основні клінічні дослідження щодо застосування антагоністів рецепторів ендотеліну.

Ключові слова: легенева артеріальна гіпертензія, бозентан (траклір), амбрізентан.

This analytical article provides а review of the literature for using the endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. The authors discuss the use of two main drugs widely used in clinical practice: bosentan (Tracleer) and ambrisentan. Both these drugs have been registered in the Russian Federation. The article presents findings of the main clinical trials of endothelin receptor antagonists. Key words: pulmonary arterial hypertension, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) - захворювання, що характеризується обструкцією судин і різним ступенем вазоконстрикції, що ведуть до підвищення резистентності легеневих судин і правошлуночкової серцевої недостатності (ПЖН). Без лікування ЛАГ в кінцевому підсумку призводить до розвитку ПЖН і смерті. Медіана виживання нелікованих пацієнтів становить 2,8 років. Епідеміологічні дані різняться, але поширеність захворювання в Європі оцінюється на рівні 15 випадків на мільйон чоловік.

Патофізіологічні механізми, що лежать в основі розвитку ЛАГ, включають в себе дисфункцію легеневих судин, що призводить до дисбалансу вазоактивних субстанцій та факторів проліферації, що веде до розвитку ремоделювання судин і легеневої вазоконст-рікціі. Ендотелін (ЕТ) розглядається в якості важливого медіатора розвитку ЛАГ. Встановлено, що при ЛАГ підвищується рівень ЕТ-1, що сприяє прогрес-вання захворювання. Виявлено значуща кореляція

між сироватковим рівнем ендотеліну 1 і тяжкістю захворювання, визначеної за рівнем легеневого судинного опору (ЛСС), середнього тиску в легеневій артерії (СДЛА) і тиску в правому передсерді. Раніше були опубліковані деталізовані, засновані на доказах рекомендації з лікування ЛАГ.

Існують два фармакологічних підходу до лікування захворювання: застосування препаратів групи підтримуючої або симптоматичної терапії (спрямованої на зниження ступеня вазоконстрикції, задишки і тромбоемболічних ускладнень) і застосування препаратів, що впливають на патофізіологічні механізми розвитку захворювання. Антагоністи рецептора ЕТ-1 є препаратами, здатними обмежувати як вазоконстрикторное, так і пролиферативное вплив ендотеліну, і таким чином покращувати клінічний перебіг захворювання.

Траклір (бозентан) є першим і в даний

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Регулює артеріальний тиск, а також натрієвий і водний гомеостаз.

ренін синтезується спеціалізованими гладком'язовими клітинами в стінці приносить артеріоли ниркового клубочка (юкстагломерулярного апарату). Викид реніну може бути обумовлений падінням ниркового перфузійного тиску і симпатичної активацією p-адреноблокатори в юкстагломерулярних клітинах.

Як тільки ренін потрапляє в кров, він розщеплює синтезується в печінці ангиотензиноген до декапептиду ангіотензину I. АПФ, в свою чергу, перетворює ангіотензин II в біологічно активний ангіотензин II.

АПФ, Що циркулює в плазмі, локалізується на поверхні ендотеліальних клітин. Це неспецифічна пептідаза, здатна отщеплять С-термінальні дипептиди від різноманітних пептидів (діпептіділкарбоксіпептідаза). Таким чином, АПФ допомагає инактивировать кініни, наприклад брадикінін.

ангіотензин II може активувати два різних рецептора (АТ 1 і АТ 2), пов'язаних з G-білками. Найбільш значуще дію, яке ангіотензин II надає на серцево-судинну систему, опосередковано АТ 1 рецепторами. Ангіотензин II підвищує артеріальний тиск різними способами:
1) звуженням судин як артеріального, так і венозного русла;
2) стимуляцією секреції альдостерону, що призводить до збільшення ниркової реабсорбції NaCl і води, а отже, і до збільшення ОЦК;
3) центральним підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, а на периферії - посиленим виділенням і дією норадреналіну. Тривале підвищення рівня ангіотензину II може привести до гіпертрофії м'язових клітин серця і артерій і збільшення кількості сполучної тканини (фіброз).

а) інгібітори АПФ, Такі як каптоприл і еналаприл, займають активний центр цього ферменту, конкурентно пригнічуючи розщеплення ангіотензину I. Ці препарати застосовуються при гіпертензії і хронічній серцевій недостатності. Зниження підвищеного АТ зумовлено головним чином зменшенням утворення ангіотензину II. Також свій внесок може вносити ослаблення розпаду кінінів, надають судинорозширювальну дію.

при застійної серцевої недостатності після застосування підвищується хвилинний об'єм серця, т. к. внаслідок падіння периферичного опору зменшується післянавантаження шлуночків. Зменшується венозний застій (призначе-грузка), знижується секреція альдостерону і тонус венозних ємнісних судин.

Побічні ефекти. Якщо активація РААС обумовлена \u200b\u200bвтратою електролітів і води (в результаті лікування сечогінними препаратами, серцевої недостатності або стенозу ниркової артерії), прийом інгібіторів АПФ спочатку може викликати надмірне падіння артеріального тиску. Досить часто спостерігається такий побічний ефект, як сухий кашель (10%), причиною якого може бути зниження інактивації кінінів в слизовій оболонці бронхів.

комбінація інгібіторів АПФ з калійзберігаючимидіуретиками може призводити до гіперкаліємії. У більшості випадків інгібітори АПФ добре переносяться і дають хороший терапевтичний ефект.

До нових аналогам даних препаратів відносяться лізиноприл, раміпріл.квінапріл, фозиноприл і беназеприл.

б) Антагоністи АТ 1-рецепторів ангіотензину II (« сартана»). Блокада АТ 1-рецепторів антагоністами пригнічує активність ангіотензину II. Першим препаратом в групі «сартанів» був лозартан, незабаром були розроблені аналоги. До них відносяться кандесартан, епросартан, олменсартан, телмесартан і валсартан. Основні (гіпотензивні) ефекти і побічна дія такі ж, як у інгібіторів АПФ. Однак «Сартана» не викликають сухий кашель, т. К. Не пригнічує розпад кінінів.

в) інгібітор реніну. З 2007 р на ринку з'явився прямий інгібітор реніну (аліскірен), який можна використовувати для лікування гіпертензії. Цей препарат погано всмоктується після прийому всередину (біодоступність 3%) і дуже повільно виводиться (період напіврозпаду 40 год). Спектр його дії аналогічний антагоністів АТ 1-рецепторів.

Кандидат хімічних наук О. Белоконева.

Мабуть, сьогодні немає більш поширеною хронічної хвороби, ніж гіпертонія (підвищений артеріальний тиск). Навіть повільне і як би непомітний її протягом врешті-решт призводить до фатальних наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності, ураження нирок. Ще в позаминулому столітті вчені з'ясували, що в нирках виробляється білок - ренін, що викликає підвищення тиску крові в судинах. Але лише через 110 років спільними зусиллями біохіміків і фармакологів вдалося знайти ефективний засіб, здатне протистояти небезпечному дії давно відомого речовини.

Наука і життя // Ілюстрації

Мал. 1. Клітини печінки постійно викидають в кровотік довгий пептид ангиотензиноген.

Мал. 2. Серцево-судинний континуум: шлях від гіпертонії до ураження серця, судин, нирок і інших органів.

Мал. 3. Прямий інгібітор реніну (ПІР) вбудовується в активний центр реніну і не дає йому розщепити ангиотензиноген.

На початку 1990-х років в Росії стало рости число серцево-судинних хворих. І до сих пір в нашій країні рівень смертності серед працездатного населення перевищує європейські показники. Особливо нестійкими до соціальних катаклізмів виявилися представники чоловічої половини населення. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, тривалість життя чоловіків становить в нашій країні всього лише 59 років. Жінки виявилися витривалішими - вони живуть в середньому 72 роки. Кожен другий громадянин нашої країни вмирає від серцево-судинних захворювань і їх наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності та ін.

Одна з головних причин серцево-судинних захворювань - атеросклеротичнеураження судин. При атеросклерозі потовщується внутрішня оболонка судини, утворюються так звані бляшки, які звужують або повністю закупорюють просвіт артерії, що порушує кровопостачання життєво важливих органів. Основна причина атеросклеротичного ураження судин - порушення жирового обміну, в основному підвищення вмісту холестерину.

Інша, не менш важлива і найбільш поширена причина серцево-судинних захворювань - гіпертонічна хвороба, яка проявляється стійким підвищенням артеріального тиску. Підвищення артеріального тиску також призводить до ураження судин. А саме, просвіт судини звужується, його стінка потовщується (розвивається гіпертрофія м'язового шару), порушується цілісність внутрішньої вистилки судини - ендотелію. Такі зміни називаються ремоделюванням судин. Все це призводить до того, що уражений атеросклерозом посудину втрачає еластичність, перестає пульсувати під дією кровотоку. Якщо здорові судини можна порівняти з гнучкими каучуковими трубками, які передають пульсову хвилю і гасять турбулентність кровотоку, то патологічні судини схожі на металевий трубопровід. Ремоделювання судин сприяє прогресуванню атеросклерозу.

Гіпертонія як причина інфарктів і інсультів

Гіпертонія часто протікає як би непомітно. Хворі не знають про те, що хворі, не змінюють спосіб життя, не звертаються до лікаря і не приймають ліки. Тим часом гіпертонію по її руйнівній дії на організм цілком можна назвати «тихим вбивцею». Якщо хвороба розвивається швидко, то вона призводить до прогресування атеросклерозу і в кінцевому підсумку - до інфаркту, інсульту, гангрени нижніх кінцівок. Якщо ж хвороба протікає тривало і організм встигає пристосуватися до закупорки судин, розвивається ураження серцевого м'яза (спочатку гіпертрофія, а потім - атрофія міокарда, що призводить до хронічної серцевої недостатності), нирок (альбумінурія - втрата білка з сечею, порушення ниркової функції і в підсумку - ниркова недостатність) і порушення обміну речовин (непереносимість глюкози, а потім цукровий діабет).

Причини гіпертонії до кінця не вивчені, хоча дослідження в цьому напрямку ведуться вже більше століття. Як виникає гіпертонія і чому викликає такі смертельно небезпечні ускладнення? Відповідь на ці питання дає біохімія.

Молекули, що підвищують тиск

Про роль біохімічних порушень в розвитку гіпертонії стало відомо досить давно. У 1897 році професор фізіології Каролінського університету в Стокгольмі, фін за походженням, Роберт Тігерстедт на міжнародній конференції в Москві повідомив про зроблене їм відкритті. Разом зі своїм помічником Пером Густавом Бергманом він виявив, що внутрішньовенне введення екстракту нирок викликає підвищення тиску у кроликів. Речовина, що підвищує тиск, вчені назвали ренином. Доповідь Тігерстедта НЕ справив сенсації, більш того - дослідження визнали дрібним, незначним, зробленим задля чергової публікації. Розчарований професор припинив свої дослідження і в 1900 році повернувся в Гельсінкі. Бергман зайнявся лікарською практикою, і про піонерської роботі скандинавських фізіологів науковий світ забув на 40 років.

У 1934 році канадський учений, який працював в Каліфорнії, Гаррі Голдблатт, викликав симптоми артеріальної гіпертонії у собак шляхом стискання ниркової артерії і приступив до виділення білкового речовини - реніну з ниркової тканини. Так було покладено початок відкриттів в області механізму регуляції артеріального тиску. Правда, отримати препарат чистого реніну Голдблатт вдалося тільки через 30 років.

Буквально через рік після першої публікації Голдблатт, в 1935 році, відразу дві дослідницькі групи - з Буенос-Айреса під керівництвом Едуардо Мендез і американська під керівництвом Ірвінга Пейджа - незалежно один від одного, також використовуючи техніку стискання ниркової артерії, виділили іншу речовину, що підвищує артеріальний тиск. На відміну від великої білкової молекули реніну, це був невеличкий пептид, що складається всього з восьми амінокислот. Американські дослідники назвали його гіпертензін, а аргентинські - ангіотоніном. У 1958 році під час неформальної зустрічі за келихом мартіні вчені порівняли результати отриманих досліджень, зрозуміли, що мають справу з одним і тим же з'єднанням і прийшли до компромісної угоди про химерному назві відкритого ними пептиду - ангіотензин.

Отже, основні сполуки, що підвищують тиск, були відкриті, не вистачало тільки сполучних ланок у механізмі розвитку гіпертонії. І вони з'явилися. В кінці 50-х років ХХ століття сформувалася концепція про функціонування ренін-ангіотензинової системи (РАС).

Класичне уявлення про те, як функціонує РАС, показано на рис. 1.

Саме ангіотензин II, впливаючи на певні рецептори, призводить до зростання артеріального тиску, а при тривалій активації РАС - до драматичних наслідків у вигляді ураження серця, судин, нирок і в кінцевому підсумку - до смертельного результату (рис. 2).

Виявлено кілька типів рецепторів ангіотензину II, самі вивчені з яких рецептори 1-го і 2-го типів. Коли ангіотензин II взаємодіє з рецепторами 1-го типу, організм відповідає спазмом судин і підвищенням вироблення альдостерону. Альдостерон - гормон кори надниркових залоз, що відповідає за затримку рідини в організмі, що також сприяє підвищенню артеріального тиску. Так що рецептори 1-го типу відповідають за «шкідливий» дію ангіотензину II, тобто за підвищення артеріального тиску. Взаємодія ангіотензину II c рецепторами 2-го типу, навпаки, призводить до сприятливого ефекту у вигляді розширення судин.

Як з'ясувалося, згубну дію ангіотензину II не вичерпується підвищенням тиску. Останні дослідження показують, що зв'язування ангіотензину II з рецепторами 1-го типу сприяє розвитку атеросклерозу. Виявилося, що ангіотензин II викликає запальні процеси в стінках кровоносних судин, сприяє утворенню активних форм кисню і в результаті порушує структуру і функції ендотелію - клітин, що вистилають стінки судин. Порушення функції ендотелію призводить до розвитку атеросклерозу і ремоделированию стінок судин.

Отже, ренін-ангіотензинової системи (РАС) грає ключову роль як у підвищенні тиску, так і в розвитку атеросклерозу. Вчені знайшли, що гени, що відповідають за роботу білків, залучених в РАС, визначають схильність людини до гіпертонії і серцево-судинних захворювань. Якщо певні гени активні, то РАС теж гіперактівіруется, і ймовірність розвитку гіпертонії і серцево-судинних захворювань зростає в кілька разів.

Пошук ліків від гіпертонії. Три мішені в молекулярної ланцюжку

Як тільки сформувалося уявлення про ренінангіотензинової системі (РАС), в ній відразу виявилися три молекулярні мішені, за допомогою яких можна було запобігти розвитку гіпертонії. Тому стратегія пошуку нових лікарських препаратів розвивалася за трьома основними напрямками (див. Рис. 1): пошук інгібіторів реніну; пошук інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ); пошук блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу (БРА).

Найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається фермент - ренін, оскільки саме він є ключовою молекулою РАС. Якщо немає реніну - не виробляється і ангіотензин II. Однак перші игибиторами (речовини, що блокують активність) реніну, розроблені ще в 60-і роки минулого століття, не вдалося впровадити в практику через незадовільні фармакологічних властивостей і високу вартість синтезу. Вони погано всмоктувалися в шлунково-кишковому тракті, і їх доводилося вводити внутрішньовенно.

Після невдачі з ренином фармакологи зайнялися пошуком іншої молекулярної мішені. Знайти її вченим допомогла отруйна змія Bothrops gararaca, укус якої призводить до тривалого і часом фатального падіння артеріального тиску. У 1960 році бразилець Сергіо Ферейро зайнявся пошуком речовини, що міститься в отруті і викликає «параліч судин». У 1968 році виявили, що шукане речовина є інгібітором якогось ферменту, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II. Так був відкритий ангіотензин-перетворює фермент (АПФ). У 1975 році з'явився каптоприл - перший синтетичний інгібітор АПФ, який можна було приймати у вигляді таблеток і ефективність якого інші інгібітори АПФ не змогли перевершити. Це був прорив і справжній успіх в лікуванні гіпертонії. Зараз число інгібіторів АПФ дуже велике, їх більше 30.

Поряд з успіхами з'явилися дані про побічні ефекти каптоприлу та інших інгібіторів АПФ, зокрема про появу висипу, свербежу, болісного сухого кашлю. Крім того, навіть в максимальних дозах інгібітори АПФ не можуть повністю нейтралізувати згубну дію ангіотензину II. До того ж утворення ангіотензину II при лікуванні інгібіторами АПФ дуже швидко відновлюється за рахунок альтернативних механізмів. Це так званий ефект вислизання, який змушує лікарів збільшувати дозу або міняти препарат.

У Європі та США за останні 10 років інгібітори АПФ поступилися лідируюче місце нового класу препаратів - блокаторів ангіотензинових рецепторів (БРА). Сучасні БРА повністю вимикають «шкідливі» рецептори 1-го типу, не зачіпаючи «корисні» рецептори 2-го типу. Ці препарати, першим з яких був лозартан, практично не чинять побічної дії, характерного для інгібіторів АПФ, зокрема не викликають сухий кашель. БРА нітрохи не поступаються інгібіторів АПФ в зниженні тиску і не тільки. Як показують останні дослідження, інгібітори АПФ і блокатори ангіотензинових рецеторов (БРА) запобігають ураження серця і судин і навіть сприяють поліпшенню стану судин і міокарда, уражених при гіпертонії.

Цікаво, що якщо каптоприл до сих пір не поступається за ефективністю новішим інгібіторів АПФ, то БРА весь час удосконалюються. Нові БРА більш специфічні до рецепторів 1-го типу і довше зберігають свою активність в організмі.

Останній штурм

Незважаючи на успіхи інгібіторів АПФ і БРА фармакологи не залишили надію «побороти» речовина, що грає ключову роль в гіпертонії, ренін. Вже дуже приваблива мета - вимкнути молекулу, «запускає» біохімічний каскад РАС.

Від інгібіторів реніну очікували більш повної блокади системи синтезу ангіотензину II. Фермент ренін каталізує процес перетворення ангиотензиногена, тобто в біохімічному каскаді він взаємодіє тільки з однією молекулою (рис. 3). Це означає, що у інгібіторів реніну не повинно бути суттєвих побічних ефектів, на відміну від інгібіторів АПФ, які впливають не тільки на АПФ, але і на інші регуляторні системи.

Багаторічні пошуки інгібіторів реніну увінчалися синтезом декількох молекул, одна з яких, аліскірен, в 2007 році вже з'явилася в арсеналі американських лікарів. У прямих інгібіторів реніну (ПІР) багато переваг. Вони легко переносяться пацієнтами, повільно виводяться з організму, добре (краще інгібіторів АПФ) знижують тиск, не викликають ефекту відміни при припиненні прийому.

Отже, з реніну почалося наше оповідання, їм же воно і закінчиться. Розвиток науки нарешті дало вченим можливість «підступитися» до білка, відкритого 110 років тому, на абсолютно новому молекулярному рівні. Але можливо, і новий препарат - це лише початок. Виявилося, що ренін не тільки фермент, але і гормон, який взаємодіє зі спеціальними рецепторами, відкритими в 2002 році. Цілком ймовірно, що інгібітори реніну можуть не тільки блокувати його ферментативну активність, але також перешкоджати зв'язуванню реніну з реніновою рецепторами. Така можливість зараз активно вивчається. Наступним кроком на шляху пошуку нових препаратів для лікування гіпертонії може стати синтез блокаторів реніновою рецепторів або навіть терапія на рівні генів. Перспективна також розробка інгібіторів ферментів синтезу альдостерону та інших ферментів - ендопептідаз. Але це вже тема іншої статті.

У будь-якому випадку в недалекому майбутньому хворим будуть доступні препарати, які значно переважали всі відомі сьогодні і здатні переломити жахливу статистику смертності від серцево-сосудістних захворювань. Все це завдяки науковому пошуку і впровадження розробок вчених на лікарську практику.

За некомерційним назвою ліки від гіпертонії можна зробити висновок про механізм його дії. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) мають в назві закінчення -пріл (еналаприл, лізиноприл, раміприл). Блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА) - закінчення Сартан (валсартан, ірбесартан, телмісартан). Прямі інгібітори реніну (ПІР) можна відрізнити по закінченню Кірен (аліскірен, ремікірен, еналкірен).

Не слід плутати некомерційну назву з торговою маркою. У найменуваннях торгових марок оригінальних препаратів зазвичай немає ніяких правил і закономірностей.

Словничок до статті

Блокатори - речовини, що блокують взаємодію фізіологічно активних речовин з рецепторами.

Інгібітори - речовини, що блокують активність ферментів.

Рецептори - білкові молекули на поверхні клітинної мембрани. Взаємодія з ними інших молекул призводить до запуску ланцюжка реакцій всередині клітини.

Ферменти - білкові молекули, що каталізують процеси в живій клітині.

зміст

Підвищений артеріальний тиск може призвести до ще більш небезпечних наслідків - розвитку інфаркту міокарда або ішемічної хвороби. Ті, хто страждають від гіпертонії (гіпертоніки), повинні постійно спостерігатися у лікаря і проходити профілактичне лікування. Для стабілізації тиску використовуються антигіпертензивні засоби. Їх підбирають з урахуванням тяжкості захворювання і наявності супутніх проблем зі здоров'ям.

Що таке гіпертонія

Артеріальна гіпертензія (АГ, гіпертонічна хвороба) - одна з найпоширеніших патологій серцево-судинної системи, що характеризується стабільним збільшенням артеріального тиску до 140/90 мм ртутного стовпчика або вище. Основними симптомами захворювання є:

• , Яка не має чіткого взаємозв'язку з часом доби. Пацієнти описують її як тягар в потиличній частині, відчуття розпирання черепної коробки.
• серцеві болі, Які в рівній мірі виникають при спокої і в стані стресу.
• Порушення периферичного зору. Характеризується появою пелени, очної затуманеним, «мушками» перед очима.
• , Набряклість повік або особи - додаткові симптоми гіпертензії.

Підвищення рівня артеріального тиску розвивається під впливом факторів зовнішнього або внутрішнього середовища, які провокують порушення роботи вазомоторной, серцево-судинної систем і гормональних механізмів, що відповідають за контроль артеріального тиску. До первинних факторів лікарі відносять спадкову схильність: якщо в роду хтось страждав від гіпертонії, ризик її розвитку у родичів значно зростає.

Ще однією причиною розвитку хвороби стають часті стреси, нервова робота, малорухливий спосіб життя. З безлічі провокуючих чинників експерти ВООЗ виділили ті, які частіше сприяють розвитку гіпертонії:

• порушення обміну речовин в організмі і, як результат, - поява надлишкової маса тіла;
• затяжна депресія, стреси, нервові перенапруження, пережиті трагедії;
• черепно-мозкові травми - садна, забиті місця, аварії, переохолодження;
• хронічні хвороби в стадії загострення - атеросклероз, цукровий діабет, ревматоїдний артрит, подагра;
• наслідки вірусних та інфекційних захворювань - менінгіт, гайморит, фарингіт;
• вікові зміни в будові судин;
• утворення холестеринових бляшок на стінках судин;
• клімактеричний стан у жінок після 40 років;
• шкідливі звички - куріння, вживання алкоголю, неправильне харчування.

лікування

Для успішної терапії важливо вчасно діагностувати захворювання і виявити причину його виникнення. При правильно організованій схемі лікування можна уникнути небезпечних ускладнень - тромбозу, аневризми, погіршення або втрати зору, інфаркту міокарда, інсульту, розвитку серцевої або ниркової недостатності. При виявленні незначного підвищення артеріального тиску лікар порекомендує налагодити правильне харчування, більше займатися спортом, відмовитися від шкідливих звичок. Артеріальну гіпертензію другого і третього ступеня лікують з приєднанням медикаментозної терапії.

Вибір лікарського засобу проводять відповідно до анамнезом пацієнта. Якщо у нього є запалення передміхурової залози, перевагу віддають альфа-блокаторів. Людям із серцевою недостатністю або порушеннями функцій лівого шлуночка, часто прописують інгібітори АПФ (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту) і діуретики. При наявності больових відчуттів в області серця можуть призначатися Нітрогліцерин або Папазол. Вибором ліків займається тільки лікуючий лікар.

Препарати при підвищеному тиску

За підвищення артеріального тиску відповідають відразу кілька механізмів, тому деяким пацієнтам для досягнення стабільного контролю над АТ потрібні одночасно два або більше медикаментів. Щоб зменшити кількість прийнятих таблеток і знизити ризик розвитку побічних ефектів, були створені ліки від гіпертонії останнього покоління. Існує всього п'ять груп гіпотензивних засобів. Класифікація проводиться за складом і принципом дії таблеток на організм:

• антагоністи рецепторів ангіотензину 2;
• (Сечогінні) лікарські засоби;
• антагоністи кальцію;
• бета - адреноблокатори;
• інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

Бета-блокатори

Це популярна група ліків від гіпертонії нового покоління, що володіють високою ефективністю і універсальністю. Гіпертензія може виникати від впливу катехоламінів (норадреналіну та адреналіну) на особливі рецептори, розташовані в серці - бета-адренорецептори. Такий вплив змушує серцевий м'яз скорочуватися швидше, а серце битися частіше, збільшуючи артеріальний тиск. Бета-блокатори зупиняють даний механізм, забезпечуючи стійкий гіпертензивний ефект.

Перший бета-блокатор був представлений світу в 1964 році, і багато лікарів назвали розробку одним з важливих подій в медицині. Згодом стали випускатися і інші засоби зі схожим принципом дії. Одні з них впливають на роботу всіх типів бета-блокатори, інші - на один з них. Залежно від цього бета-блокатори прийнято поділяти на три групи:

• Першого покоління або неселективні медикаменти - блокують рецептори бета-1 і бета-2. До них відносяться:, Соталол, Тимолол,.

• Другого покоління або селективні кошти - блокують роботу тільки бета-1 рецептора. Цю групу представляють: окспренолол, Метопролол, Есмолол, Атенолол, Бетаксолол, Доксазозин, Кандесартан,.

• Медикаменти третього покоління з нейрогенним ефектом - впливають на регуляцію судинного тонусу. До їх числа відносяться: Колиндяни, Карведилол, Лабеталол, Небіволол,

діуретики

Сечогінні лікарські засоби - одна з найстаріших груп антигіпертензивних препаратів. Вперше її почали використовувати на початку 50-х років минулого століття, але діуретики не втратили популярність і в наші дні. Сьогодні сечогінні медикаменти для зниження артеріального тиску призначають в комбінації з іншими засобами (інгібіторами АПФ або сартанів).

Діуретики допомагають знизити рівень артеріального тиску за рахунок збільшення виведення нирками солі і рідин. Такий ефект впливу на організм призводить до зменшення навантаження на судини, сприяє їх розслабленню. Сучасні діуретики застосовуються в дуже низьких дозах, що не викликає значного сечогінного ефекту, вимивання великої кількості корисних речовин з організму. Гіпотензивну дію настає через 4-6 тижнів після початку лікування.

У фармакології налічується до чотирьох видів диуретических лікарських засобів, але для лікування гіпертонії використовуються тільки три з них:

• Тіазидні і споріднені - відносяться до засобів пролонгованої дії. Вони мають м'яку дію, майже не мають протипоказань. Мінус тиазидов в тому, що вони можуть знижувати рівень калію в крові, через що необхідно проводити оцінку стану пацієнта кожен місяць після початку прийому таблеток. Діуретики: Гипотиазид, Апо-Гідро, Діхлотіазід, Арифон, Индапамид,

• петльові- призначаються тільки при діагностуванні високорезистентними гіпертонії. Вони швидко знижують АТ, але разом з цим сприяють втраті значної кількості іонів магнію і натрію, збільшують концентрацію сечової кислоти в крові. Петльові сечогінні - Діувер, Торасемід, Фуросемид.

• калійзберігаючі - використовуються дуже рідко, тому що збільшують ризик розвитку гіперкаліємії. До них відносяться: Верошпирон, Спіронолактон, Альдактон.

Сартана

Блокатори рецепторів ангіотензину 2 - одна з найновіших груп гіпотензивних медикаментів. По механізму впливу вони схожі на інгібітори АПФ. Активні компоненти сартанів блокують останній рівень ренінангіотензинової системи, перешкоджаючи взаємодії її рецепторів з клітинами людського організму. В результаті такої роботи ангіотензин звужує судини, при цьому скорочується секреція вазопресину і альдостерону (гормонів, що сприяють накопиченню рідини в тканинах).

Все Сартана діють тривало, гіпотензивний ефект триває протягом 24 годин. При регулярному прийомі блокаторів ангіотензину 2 рівень артеріального тиску не знижується нижче допустимих значень. Варто знати, що це не таблетки від високого тиску швидкої дії. Стійке зниження АТ починає проявлятися через 2-4 тижні після початку лікування і посилюється до 8 тижня терапії. Перелік сартанів:

• (Диметикон);
• олмесартан;
• Фімасартан;
• валсартан;
• альдостерон;
• Кардосал.

інгібітори АПФ

Це фармацевтичні препарати, які призначаються при підвищеному артеріальному тиску на тлі серцевої недостатності, цукрового діабету, захворюваннях нирок. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) змінюють баланс біологічно активних компонентів крові на користь судинорозширювальних речовин, завдяки чому тиск знижується.

Гіпотензивну дію інгібіторів АПФ може зменшуватися при одночасному вживанні нестероїдних протизапальних засобів. За хімічною будовою інгібітори АПФ поділяються на три групи:

• сульфгідрильні- діють невеликий проміжок часу. Це АПФ: Зофеноприл, Каптоприл, Лотензін, Капотен.

• карбоксильні- відрізняються середньою тривалістю дії. До цієї групи належать:, Еналаприл, Хорта, Квінаприл, Периндоприл.

• Фосфінільние- володіють пролонгованим ефектом. Ця група включає: Фозиноприл, Раміприл, Периндоприл.

інгібітори кальцію

Інша назва цих препаратів - блокатори кальцієвих каналів. Дана група використовується переважно в комплексному лікуванні гіпертонії. Вони підходять для тих пацієнтів, у яких є багато протипоказань до використання інших засобів від гіпертонії нового покоління. Інгібітори кальцію можуть призначатися вагітним жінкам, літнім людям, пацієнтам із серцевою недостатністю.

Основний принцип дії блокаторів кальцієвих каналів - розширення судин за рахунок створення перешкод для проникнення іонів кальцію всередину м'язових клітин. Інгібітори умовно розділені на три групи: ніфедипіну (дигідропіридини), дилтіазему (бензотіазепіну), верапамілу (фенілалкіламіну). Для зниження артеріального тиску частіше призначають ніфедіпінового групу. Медикаменти, що входять до неї, розділені на підвиди:

• першого покоління - Кальцігард ретард, Кордафлекс ретард, Нифекард, Нифедипин.

• Кошти другого покоління -, Нікардипін, Пленділ.

• Медикаменти третього класу -, Амловас, Калчек, Норваск.

• четвертого покоління - Цілнідіпін, Дуокард (при гіпертонії призначаються дуже рідко).

Ліки від тиску останнього покоління

Більшість представників вищезгаданого списку випускається у вигляді таблеток для перорального застосування. Виняток становить тільки один бета-блокатор - Лабеталол, який надходить на прилавки у вигляді порошку або розчину для внутрішньовенного введення. Є й інші медикаменти, вироблені в вигляді ін'єкцій (наприклад, Нитропруссид натрію, нітрати), але вони не належать до категорії сучасних лікарських засобів використовуються виключно для усунення гіпертонічної кризи.

Сучасні препарати від тиску в таблетках допоможуть позбутися не тільки від перепадів артеріального тиску, а й поліпшать роботу серцево-судинної системи, центральної нервової системи і нирок. Інші переваги, якими володіють нові медикаменти:

• На відміну від засобів системної дії, сучасні таблетки від гіпертензії здатні знизити гіпертрофію лівого шлуночка.
• Роблять виборчу дію на організм, за рахунок чого їх добре переносять люди похилого віку.
• Чи не знижують працездатність і сексуальну активність пацієнтів.
• Щадно відносяться до нервової системи. Багато засобів містять бензодиазепин, який допомагає боротися з депресивними станами, стресами, нервовими розладами.

Блокатори кальцієвих каналів

Кальцігард ретард - нові ліки від гіпертонії з уповільненим вивільненням діючої речовини. Препарат має високу ліпофільність, завдяки чому надає тривалий вплив. Активним компонентом таблеток є ніфедипін. Допоміжні компоненти - крохмаль, стеарат магнію, натрію лаурилсульфат, поліетиленгліколь, стеаринова кислота.

Кальцігард ретард діє дуже м'яко, завдяки чому може використовуватися для постійного лікування гіпертонії, при стабільній стенокардії, хвороби Рейно. Фармакологічні властивості таблеток полягають в повільному розширенні судин, за рахунок чого Кальцігард має менше побічних ефектів, ніж чистий Нифедипин. Серед негативних реакцій можлива поява:

• тахікардії;
• периферичних набряків;
• головного болю;
• запаморочення;
• сонливості;
• нудоти;
• запору;
• алергічної реакції;
• міалгії;
• гіперглікемії.

Кальцігард ретард приймають всередину під час або після прийому їжі, середня доза становить 1 таблетка 2 рази на добу. З обережністю ці ліки призначають при вагітності. Категорично заборонено лікування таблетками при:

• підвищеної чутливості до ніфедипіну;
• гіпотензії;
• колапсі;
• нестабільної стенокардії;
• вираженої серцевої недостатності;
• гострій стадії інфаркту міокарда;
• вираженому аортальному стенозі.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Яскравий представник цієї групи - препарат Диротон. Ліки від гіпертонії нового покоління підходить навіть для лікування пацієнтів, у яких високий артеріальний тиск поєднується із захворюваннями печінки, у засоби мінімум протипоказань і побічних ефектів. Діюча речовина Диротона - лізиноприл. Допоміжні компоненти - стеарат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, гідрофосфатдигідрат кальцію, маніт.

Засіб має пролонговану дію, тому приймати його необхідно раз на добу в ранкові години до або після їди. Основними показаннями для використання служать:

• артеріальна гіпертензія (для монотерапії або комбінованого лікування);
• хронічна серцева недостатність;
• гострий інфаркт міокарда;
• нефропатія на тлі діабету.

З обережністю Диротон комбінують з калійвмісними діуретиками і замінниками солі. Категоричні протипоказання: ангіоневротичний набряк в анамнезі, вік до 18 років, гіперчутливість до компонентів таблеток, спадковий набряк Квінке. З побічних ефектів можуть виникнути:

• запаморочення;
• головний біль;
• слабкість;
• діарея;
• нудота з блювотою;
• гіпотензія;
• біль у грудях;
• шкірний висип.

Бета-блокатори

Один з представників цієї групи - сучасні ліки від тиску нового покоління Лабеталол. Медикамент відноситься до гібридних блокаторів, одночасно впливає на бета- і альфа-рецептори. Застосовують Лабеталол для постійного лікування гіпертонії, феохромоцитом, прееклампсії і для купірування гіпертонічного кризу. На відміну від селективних препаратів нового покоління він дає миттєвий антигіпертензивний ефект. Спосіб дозування і тривалість лікування підбирається індивідуально. Середня дозування становить 100 мг 2-3 рази на день під час їжі.

З ліків від гіпертонії нового покоління селективного дії окремо можна виділити Небіволол. Випускається у вигляді таблеток, вкритих оболонкою. Крім антигіпертензивного ефекту медікаментобладает судинорозширювальними властивостями за рахунок посилення вироблення оксиду азоту в стінках судин. Небіволол приймають перорально по 5 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі. Препарат не підвищує рівень глюкози і ліпідів, практично не впливає на частоту серцевих скорочень.

Всі бета-блокатори з обережністю призначаються пацієнтам з цукровим діабетом, міастенією, брадикардією, при зниженому артеріальному тиску. Категоричні протипоказання - бронхіальна астма, обструктивні захворювання легенів, важкі облитерирующие хвороби кровоносних артерій, нестабільна серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада 2 і 3 ступеня. З побічних ефектів можуть спостерігатися:

• головний біль;
• безсоння (як наслідок недостатнього вироблення мелатоніну);
• еректильна дисфункція;
• бронхоспазм;
• диспепсичні явища;
• підвищена стомлюваність;
• набряки.

Блокатори рецепторів ангіотензину 2

- характерний представник групи сартанів. Випускається препарат у вигляді круглих таблеток білого або майже білого кольору. Активним компонентом виступає азілсартана медоксоміл калію. Як допоміжні компоненти в складі ліки присутні: манітол, гідроксид натрію, гипролоза, мікрокристалічна целюлоза, фумарова кислота, стеарат магнію.

Антигіпертензивний ефект азілсартана розвивається протягом перших днів, досягаючи надзвичайно терапевтичної дії через 30 днів після початку лікування. Зниження рівня артеріального тиску відбувається через кілька годин після прийому внутрішньо одноразової дози і зберігається протягом доби. Таблетки можна приймати в будь-який час доби, навіть натщесерце. Рекомендована початкова доза - 40 мг.

З обережністю препарат призначається при аритмії, тяжкою хронічною серцевою, печінковою або нирковою недостатністю, при двосторонньому стенозі ниркових артерій, пацієнтам старше 75 років. До абсолютних протипоказань відносяться:

• вагітність;
• індивідуальна непереносимість компонентів;
• вік до 18 років;
• цукровий діабет;
• тяжкі порушення функцій печінки.

Едарбі призначається для лікування есенціальної гіпертензії. Препарат добре переноситься пацієнтами, але в рідкісних випадках можуть виникнути побічні ефекти:

• прискорене серцебиття;
• запаморочення;
• діарея;
• висип;
• підвищена стомлюваність;
• набряклість м'яких тканин;
• виражене зниження артеріального тиску;
• підвищення активності креатинкінази;
• ангіоневротичнийнабряк.

Прямі інгібітори реніну

Аліскірен - маловідоме ліки від гіпертонії нового покоління. Препарат відноситься до селективних інгібіторів реніну, що володіє вираженою активністю. Аліскірен пригнічує взаємодію реніну з ангіотензіногеном першої та другої групи, завдяки чому спостерігається зниження артеріального тиску. Препарат ніколи не використовується для монотерапії, а тільки як підтримує засіб при лікуванні вираженої гіпертензії.

Аліскірен призначається з обережністю при стенозі ниркових артерій, цукровому діабеті, після трансплантації нирки. Категорично заборонено використовувати дані ліки нового покоління людям з гіперчутливістю до складу, з тяжкою печінковою недостатністю, при нефротичному синдромі, вагітності або лактації, дітям до 18 років. До списку побічних ефектів належать:

• сухий кашель;
• шкірний висип;
• діарея;
• підвищення рівня калію;
• головний біль.

Ціна

Всі препарати можна купити в аптеці, інтернет-магазині або замовити через каталог у офіційного виробника. Вартість серцевих препаратів від тиску буде залежати від вашого регіону проживання, країни-виробника препарату, ціноутворення в аптеці. Зразкові ціни на антигіпертензивні препарати в Москві:

Назва ліки нового покоління	Орієнтовна вартість, рублі
Інгібітори АПФ:
Парнавел
моноприл
Реніпріл
Ампрілан
Зокардіс
Блокатори кальцієвих каналів:
кордафен
Блокатори рецепторів ангіотензину 2:
Вальсакор
Апровель

Як вибрати ліки від гіпертонії нового покоління

Активну участь пацієнта в процесі лікування значно підвищує шанси на одужання, особливо якщо людина розуміє: які препарати йому прописані, як вони діють, чому необхідно пити таблетки. Грамотне лікування обов'язково має відбуватися під контролем лікаря, він же і повинен займатися підбором кращих ліків від тиску нового покоління. Не варто слухати, що говорять сусіди або повністю покладатися на відгуки користувачів у світовій мережі. Самолікування може не тільки погіршити ситуацію, а й призвести до розвитку важких ускладнень.

Без побічних ефектів

Ліків від гіпертензії нового покоління, у яких в інструкції по застосуванню повністю відсутня список побічних ефектів, не існує. При цьому варто розуміти, що далеко не у всіх пацієнтів можуть виникати будь-які негативні реакції навіть після прийому сильнодіючих препаратів. Якщо ви все ж вирішили максимально захистити організм від появи побічних ефектів, варто звернути увагу на ліки на рослинній основі, але чекати від них миттєвого результату годі й говорити.

У медичній практиці гомеопатичні ліки призначаються тільки при комплексному лікуванні як біологічно активні добавки до їжі. Деякі з них, крім здатності знижувати артеріальний тиск, мають ряд інших корисних властивостей: стимулюють імунітет, очищають організм від шлаків і токсинів, здатні розріджувати згустки крові. До популярних гомеопатичним засобам ставляться:

• Гіперстабіл;
• Голубітокс;
• Кардімап;
• Нормолайф (Нормаліф).

Таблетки швидкої дії

При різких скачках АТ в кілька разів збільшується навантаження на серце і судини, спостерігається недостатній приплив кисню і крові до тканин внутрішніх органів, через що погіршується стан пацієнта. Допоможуть заспокоїтися прості ліки - настоянка валеріани, Собача. Для нормалізації тиску використовують такі швидкодіючі ліки нового покоління:

• Каптропіл;

слабкі таблетки

До цієї групи препаратів можна віднести ліки, які мають здатність поступово накопичуватися в організмі і починати активно діяти через деякий час після початку лікування. З діуретиків слабкої дії виділяють Верошпирон. Він допомагає знизити артеріальний тиск, але при цьому не виводить калій з організму. Слабкими гіпотензивними властивостями володіють:

• лацидипін;
• лерканідипін;

сильні таблетки

Самий сильнодіючий препарат при гіпертонії - Клофелін, але відпускається він тільки за рецептом лікаря. Прості, але ефективні препарати повинні не тільки нормалізувати тиск, але запобігати появі нових стрибків артеріального тиску і не допускати розвитку ускладнень. Є кілька таких препаратів, які добре зарекомендували себе, якщо вірити відгуками пацієнтів:

• НОЛІПРЕЛ;
• метилдофа;

В даний час отримано значну кількість антагоністів фолієвої кислоти. Залежно від їх структури, їх підрозділяють на конкурентні і неконкурентні інгібітори.

Вплив активаторів та інгібіторів на активність ферментів

Доведеність дії різних інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту при різних захворюваннях

Інтерес до безпосередньої фармакологічної блокаді активного реніну визначається ТО ВИ ЗОБОВ'ЯЗАНІ усунення його гемодинамічних і тканинних ефектів, що реалізуються в чому через взаємодію з прореніновимі рецепторами. Контроль активності реніну дозволяє розраховувати на ефективне управління більшості компонентів ренін-ангітензін-альдостеронової системи. У зв'язку з цим прямий інгібітор реніну аліскірен, ефективність якого вдалося продемонструвати в великих контрольованих клінічних дослідженнях, може виявитися особливо ефективним з точки зору попередження ниркового ураження у хворих на артеріальну гіпертензію.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину II сьогодні - принципово важливий компонент стратегії тривалого ведення хворих АГ високого і дуже високого ризику, а також цукрового діабету типу 2, хронічної серцевої недостатності і хронічних захворювань нирок з протеїнурією. Діапазон застосування антагоністів альдостерону кілька вже - їх використовують для лікування хронічної серцевої недостатності і особливих варіантів АГ, зокрема, виникає при первинному гіперальдостеронізм, а також не поступається стандартним комбінаціям антигіпертензивних препаратів. В даний час, через 110 років після відкриття реніну, можна стверджувати, що пряма блокада його ефектів набула статусу самостійного підходу до антигіпертензивної терапії, що має ряд властивостей, не характерних для препаратів, які блокують РААС на інших рівнях.

■ РАСІЛЕЗ (Rasilesi)

синонім:Аліскірен.

Фармакологічна дія. Селективний інгібітор реніну непептідние структури, що володіє вираженою активністю. Секреція реніну нирками і активація РААС відбувається при зниженні ОЦК і ниркового кровотоку. Ренін впливає на ангиотензиноген, в результаті чого утворюється ангіотензин I, який за допомогою АПФ перетворюється в активний ангіотензин II. Ангіотензин II є потужним вазоконстрикторів, стимулюючи вивільнення катехоламінів, підсилює секрецію альдостерону і реабсорбцію Na +, що, призводить до підвищення артеріального тиску. Тривале підвищення ангіотензину II стимулює вироблення медіаторів запалення і фіброзу, що призводить до ураження органів-мішеней. Ангіотензин П зменшує секрецію реніну за механізмом негативного зворотного зв'язку. Таким чином расілез знижує активність реніну в плазмі на відміну від АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину. Аліскірен нейтралізує придушення негативного зворотного зв'язку, в результаті чого знижується активність реніну (на 50-80% у хворих з артеріальною гіпертензією), а також концентрація ангіотензину I і ангіотензину II. При прийомі в дозі 150 мг і 300 мг 1 раз на добу відзначається дозозалежне зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску протягом 24 годин. Стійкий гіпотензивний клінічний ефект (зниження артеріального тиску на 85-90% від максимального) досягається через 2 тижні після початку терапії в дозі 150 мг 1 раз на добу. Монотерапія при цукровому діабеті дозволяє досягти ефективного і безпечного зниження артеріального тиску; при комбінації з раміприлом призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску в порівнянні з монотерапією кожним препаратом окремо.

Показання до застосування.Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк в анамнезі при застосуванні расілеза, важка печінкова недостатність, важка ХНН, нефротичний синдром, реноваскулярная гіпертензія, гемодіаліз, одночасний прийом циклоспорину, вагітність, період лактації, дитячий вік (до 18 років).

З обережністю. Односторонній або двосторонній стеноз ниркових артерій, стеноз артерії єдиної нирки, цукровий діабет, зниження ОЦК, гіпонатріємія, гіперкаліємія, стан після трансплантації нирки.

Спосіб застосування та дози.Всередину, незалежно від прийому їжі, початкова і підтримуюча доза - 150 мг 1 раз на добу; при необхідності дозу збільшують до 300 мг 1 раз на добу.

Побічна дія.З боку травної системи: часто - діарея. З боку шкірних покривів: нечасто - висипання на шкірі. Інші: сухий кашель (0,9% в порівнянні з 0,6% при прийомі плацебо), ангіоневротичний набряк.

Форма випуску:таблетки по 150 мг і 300 мг № 28.