Карбапенеми РЛС. Нові антибіотики в клінічній практиці

Я думаю, всі ви пам'ятаєте, прихід цієї групи препаратів в клінічну практику. Це було схоже на знову почалася антибиотиковой еру, коли пацієнтів, здавалося б безнадійних, вдавалося поставити на ноги ... правда з колосальними, як нам тоді здавалося, фінансовими витратами (як же ми були наївні, тепер за препарат тетрациклінового ряду, ми платимо суму більшу, ніж коштує день лікування пацієнта карбапенемами).

Давайте згадаємо місце кожного з препаратів цієї групи в нашій клінічній практиці.

В даний момент в Росії зареєстровано чотири препарату групи карбапенеми, які поділяються на антісінегнойнимі (У зв'язку з деякою активністю щодо синьогнійної палички):

· Имипенем

· Меропенем

· Доріпенем

І несінегнойние:

· Ертапенем

Від себе хотілося б зауважити, що вся ця «синьогнійної» і її відсутність, не більше, ніж маркетинговий хід, так як завжди треба пам'ятати, що самостійно, без підтримки антисинегнойную препаратів, про які ми говорили раніше, жоден карбапенем з P.aeruginosa не впорається.

На даний момент часу карбапенеми залишаються препаратами з найширшим з усіх можливих спектром активності, при збереженні максимальної безпеки використання, як у всіх бета-лактамів, так як вони мають загальний клас-ефектом і впливають на клітинну стінку мікроорганізмів, порушуючи її утворення (а як ви пам'ятаєте, ми не Буратіни, щоб у нас ця сама стінка була). Крім того не описано жодного випадку перехресних алергічних реакцій з групою пеніцилінів або цефалоспоринів. При цьому карбапенеми мають максимальну стійкість до гідролізу бета-лактамазами розширеного спектру (БЛРС), хоча в даний момент наростає небезпека поширення карбапенемаз взагалі і метало-бета-лактамаз зокрема, які руйнують цю групу препаратів.

Основу спектра дії карбапенемов становить їх виражена грамотрицательная активність, так як вони швидше будь-яких бета-лактамів здатні проникати через стінку грамнегативних бактерій. Вони активні проти сімейства Enterobacteriaceae (Klebsiellaspp., Enterobacterspp., E.coli і т.д.), в тому числі штамів, які продукують БЛРС.

Також карбапенеми проявляють активність відносно грампозитивної флори, а саме пневмококів, гонококів, менінгококів і стафілококів (виключаючи MRSA)

Крім того карбапенеми високоактивні щодо анаеробів, крім C.difficile.

З огляду на спектр ультраширокий дії, може створитися помилкова ілюзія, що даною групою препаратів можна користуватися як препаратами широкого спектру дії, тобто в будь-який більш-менш складній ситуації, що, до слова, відбувалося і відбувається в деяких стаціонарах до сьогоднішнього дня. Такий підхід буде величезною помилкою, так як карбапенеми можна розглядати як смерч, що зносять все на своєму шляху. Вони виб'ють не тільки патогенну, а й сапрофітну флору і за принципом «святе місце порожнім не буває» після ефективно пролікованих грамнегативної інфекції на її місце прийде грамположительная суперінфекція (найчастіше викликана MRSA), яку головне не прогледіти, розуміти звідки вона взялася і починати максимально швидку терапію препаратами з грамположительной активністю.

Хотілося б також висловити своє особиста думка з приводу деескалаціонной терапії. Я нічого не маю проти стартової терапії карбапенемами, пацієнту у важкому стані, з яким вони показані, але я проти заміни антибактеріальної терапії після отримання результатів мікробіологічного дослідження, якщо терапія кабрапенемамі дала свій результат. Давайте згадаємо, через скільки днів ми отримуємо дані мікробіологічного дослідження - найраніше через п'ять, а в більшості випадків через тиждень, якщо у нас немає оснащеній за сучасним принципам лабораторії. Коли ми проводимо клінічний контроль ефективності антибактеріальної терапії? У разі карбапенемів через 48 годин. Тобто вже через дві доби ми повинні вирішувати, що проводиться терапія ефективна або ми чогось не догледіли, чи стан пацієнта змінилося в зв'язку з перебігом основного, або загострення супутнього захворювання. Загалом, до моменту отримання даних з лабораторії, так чи інакше, але мікроб-збудник буде вже знищений «килимовими бомбардуваннями» карбапенеми, або карбапенеми в комбінації з антистафілококову або антисинегнойную препаратом і ні про яке ефективному переході на інший, дешевший антибактеріальний препарат мови бути не може. Якщо вже ми почали лікувати карбапенемами і вони проявили свою ефективність, то і закінчувати терапію необхідно теж ними і не кидатися з вибором.

Кілька слів про кожного представника.

Даний препарат примітний тим, що має тривалий період напіввиведення, що дозволяє його водити 1 раз на добу, що дуже важливо. Так як карбапенеми, як і всі беталактамние антибактеріальні препарати відносяться до времязавісімим лікарських засобів, які вкрай важливо вводити строго по годинах, інакше бактерицидна концентрація падає нижче мінімуму і починається селекція стійких штамів. Крім того це просто зручно, на відміну від інших карбапенемов, яким потрібно 4-х разове, причому тривалий внутрішньовенне, введення. Якщо відділення оснащено інфузоматами, проблема не така гостра, а ось коли їх немає і то чотириразове введення стає проблемою, а людина влаштована так, щоб проблеми у своєму житті максимально скорочувати (так само як і витрати) і таким чином не рідкісні ситуації, коли намагаються перейти на 3-х, а то і 2-х разове введення. У разі важкого інфекційного процесу такі маніпуляції не допустимі. І ось тут-то і зручний ертапенем, який вводиться 1 г на добу одноразово. Ви мені можете заперечити і вказати на те, що даний препарат не має антисинегнойной активністю. Але колеги, антисиньогнійна активність меропенему, іміпенему і Дорібаксу така, що їй можна (і потрібно) знехтувати і якщо ви підозрюєте наявність P.aeruginosa, ви просто зобов'язані додатково використовувати амикацин або ципрофлоксацин, як найпотужніші антісінегнойнимі препарати, головне вибрати діючу дозування (перший ми розраховуємо на кілограм маси тіла, другий - виходячи з МПК збудника)

Які ж показання існують для використання ертапенема:

· Тяжкі інтраабдомінальні інфекції

· Важка позалікарняна пневмонія

· Тяжкі інфекції сечовидільної системи

· Тяжкі інфекції шкіри і м'яких тканин. Включаючи діабетичну стопу без ознак остеомієліту

· Гострі інфекції в області малого тазу

· Інтраабдомінальні інфекції середньої тяжкості (холіцестіт, холангіт, дивертикуліт, селезінковий абсцес і абсцес печінки) не потребують дренування або оперативного втручання.

2. Имипенем / циластатин

Саме з нього почалася урочиста хода карбапенемів в Росії. Але скільки ж навколо нього було в подальшому маркетингових спекуляцій, одна з яких-«препарат викликає судоми». Имипенем підвищує судомну готовність тільки в певних випадках, які необхідно враховувати:

· Інфекції центральної нервової системи

· Дози більше 2 г на добу

· Вік старше 60 - 65 років

· Судоми або ураження ЦНС в анамнезі - інсульт, ЧМТ, епілепсія

А коли ж ми його використовуємо:

· Бактеріальний ендокардит

· Септицемія

· Інфекції коди і м'яких тканин (за винятком MRSA)

· Інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, Включаючи нозокоміальну пневмонію

· Гінекологічні інфекції

· Інтраабдомінальні інфекції

· Інфекції, викликані полимикробной флорою

· Ускладнені і неускладнені інфекції сечовивідних шляхів (Пієлонефрит)

· Може використовуватися при:

§ Газової гангрени

§ Діабетичної стопи

§ Інфекціях кісток і суглобів.

Режим дозування:

· Имипенем використовується в режимі 250 - 500 мг 4 рази на добу внутрішньовенно крапельно, бажано повільно при інфекціях сечовивідних шляхів

· Інфекціях середньої тяжкості - 500 мг внутрішньовенно крапельно повільно кожні 6 - 8 годин

· При важких і інфекціях викликаних синьогнійної паличкою: 1 г в / в крапельно кожні 6 - 8 годин.

При дозуванні слід враховувати стан нирок і проводити корекцію дози в разі ниркової недостатності.

3. Меропенем

На відміну від імімпенема може використовуватися при інфекціях ЦНС без обмежень.

показання до застосування.

АНТИБІОТИКИ-карбапенеми

Меропенем (Mcropenem)

Синоніми: Мерон.

Фармакологічна дія. Антибіотик групи карбапенеми широкого спектру дії. Діє бактерицидно (знищує бактерії), порушуючи синтез клітинної стінки бактерій. Активний відносно багатьох клінічно значущих грампозитивних і грамнегативних аеробних (що розвиваються тільки в присутності кисню) і анаеробних (здатних існувати у відсутності кисню) мікроорганізмів, в тому числі штамів, які продукують бета-лактамази (ферменти, що руйнують пеніциліни).

Показання до застосування. Бактеріальні інфекції, викликані чутливими до препарату збудниками: інфекції нижніх відділів дихальних шляхів і легенів; інфекції сечостатевої системи, Включаючи ускладнені інфекції; інфекції органів черевної порожнини; гінекологічні інфекції (включаючи післяпологові); інфекції шкіри і м'яких тканин; менінгіт (запалення оболонок мозку); септицемія (форма зараження крові мікроорганізмами). Емпірична терапія (лікування без чіткого визначення причини захворювання), включаючи початкову монотерапію (лікування одним препаратом) при підозрі на бактеріальну інфекцію у хворих з ослабленим імунітетом (захисними силами організму) і у хворих з нейтропенією (зменшенням числа нейтрофілів в крові).

Спосіб застосування та дози. Перед призначенням пацієнтові препарату бажано визначити чутливість до нього мікрофлори, що викликала захворювання у даного хворого. Препарат вводять внутрішньовенно кожні 8 год. Разову дозу і.продолжітельность терапії встановлюють індивідуально, з урахуванням локалізації інфекції та тяжкості її перебігу. Дорослим і дітям з масою тіла більше 50 кг при пневмонії (запалення легенів), інфекції сечостатевого тракту, гінекологічних інфекціях, в

тому числі ендометриті (запаленні внутрішньої оболонки матки), інфекціях шкіри і м'яких тканин призначають в разовій дозі 0,5 г. При пневмонії, перитоніті (запаленні очеревини), септицемії, а також при підозрі на бактеріальну інфекцію у хворих з нейтропенією разова доза 1 г ; при менінгіті - 2г. Для дітей у віці від 3 місяців до 12 років разова доза становить 0,01-0,012 г / кг. У хворих з порушенням функції нирок режим дозування встановлюють залежно від значень кліренсу креатиніну (швидкості очищення крові від кінцевого продукту азотистого обміну -креатініна). Меропенем вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом не менше 5 хв, або у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 15-30 хв. Для внутрішньовенних ін'єкцій препарат розводять стерильною водою для ін'єкцій (5 мл на 025 г препарату, що забезпечує концентрацію розчину 0,05 г / мл). Для внутрішньовенних інфузій препарат розводять 0,9% розчином натрію хлориду, 5% або 10% розчином глюкози.

Побічна дія. Кропив'янка, висип, свербіж, біль в животі, нудота, блювота, пронос; головний біль, Парестезії (відчуття оніміння в кінцівках); розвиток суперінфекції (важких, які стрімко розвиваються форм інфекційного захворювання, Викликаного стійкими до препарату мікроорганізмами, що раніше знаходилися в організмі, але себе не проявляють), в тому числі, кандидозу ( грибкового захворювання) Порожнини рота і піхви; в місці внутрішньовенного введення - запалення і біль, тромбофлебіт (запалення стінки вени з її закупоркою). Рідше - еозинофілія (збільшення числа еозинофілів в крові), тромбоцитопенія (зменшення кількості тромбоцитів у крові), нейтропенія (зменшення числа нейтрофілів в крові); хибнопозитивна пряма або непряма проба Кумбса (дослідження, діагносціруюшего аутоімунні захворювання крові). Описані випадки оборотного підвищення сироваткового білірубіну (пігменту жовчі), активності ферментів: трансаміназ, шелочной фосфатази і лактатдегідрогенази.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, до карбапенемам, пеніцилінів та інших беталактамного антибіотиків.

З обережністю призначають меропенем пацієнтам із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, Особливо колітом (запаленням товстої кишки), а також пацієнтам із захворюваннями печінки (під контролем активностітрансаміназ і концентрації білірубіну в плазмі крові). Слід мати на увазі можливість виникнення псевдомембранозного коліту (кишкової коліки, що характеризується нападами болю в животі і виділенням великої кількості слизу з калом) в разі розвитку діареї (проносу) на тлі прийому антибіотика. Спільне введення меропенему з потенційно нефротоксичними (повреждающими нирки) препаратами повинно застосовуватися з обережністю.

Препарат слід з обережністю призначати хворим з вказівкою на алергічні реакції в анамнезі (історії хвороби).

Застосування меропенему в періоди вагітності та годування груддю можливе тільки в тих випадках, коли потенційна користь від його застосування, на думку лікаря, виправдовує можливий ризик для плоду або дитини. У кожному разі потрібно строгий лікарський контроль. Немає досвіду застосування меропенему в педіатричній практиці у пацієнтів з нейтропенією або вторинним імунодефіцитом. Ефективність і переносимість препарату у дітей віком до 3 міс. не встановлена, в зв'язку з чим його не рекомендують для повторного застосування у цієї категорії пацієнтів. Немає досвіду застосування у дітей з порушенням функції печінки і нирок.

Форма випуску. Суху речовину для внутрішньовенного введення у флаконах по 0,5 г і 1 м

Умови зберігання. Список Б. У сухому, захищеному від світла місці.

Карбапенеми (іміпенем і меропенем) відносяться до загально-лактамів. Порівняно з пенициллинами і цефалоспоринами, Вони більш стійкі до гідролізу дії бактеріальних в-лактамаз, в тому числі БЛРС, І мають більш широким спектром активності. Застосовуються при важких інфекціях різної локалізації, включаючи нозокоміальні, Частіше як препарати резерву, але при загрозливих для життя інфекціях можуть бути розглянуті в якості першочергового емпіричної терапії.

Механізм дії.Карбапенеми мають потужну бактерицидну дію, обумовлену порушенням освіти клітинної стінки бактерій. У порівнянні з іншими в -лактамами карбапенеми здатні швидше проникати через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій і, крім того, надавати щодо них виражений ПАЕ.

Спектр активності. Карбапенеми діють на багато грампозитивні, грамнегативні та анаеробні мікроорганізми.

До карбапенемам чутливі стафілококи (крім MRSA), Стрептококи, включаючи S.pneumoniae (За активністю щодо АРП карбапенеми поступаються ванкомицину), Гонококи, менінгококи. Имипенем діє на E.faecalis.

Карбапенеми високоактивні щодо більшості грамнегативних бактерій родини Enterobacteriaceae (Кишкова паличка, клебсієла, протей, ентеробактерій, цитробактер, ацинетобактер, Морганелла), в тому числі щодо штамів, резистентних до цефалоспоринів III-IV покоління і інгібіторозахищених пеніцилінів. Трохи нижче активність щодо протея, серрація, H.influenzae. більшість штамів P.aeruginosa спочатку чутливі, але в процесі застосування карбапенемів відзначається наростання резистентності. Так, за даними багатоцентрового епідеміологічного дослідження, проведеного в Росії в 1998-1999 рр., Резистентність до іміпенем нозокоміальних штамів P.aeruginosa в ОРИТ склала 18,8%.

Карбапенеми відносно слабко діють на B.cepacia, Стійким є S.maltophilia.

Карбапенеми високоактивні щодо спороутворюючих (крім C.difficile) І неспорообразующих (включаючи B. fragilis) Анаеробів.

Вторинна стійкість мікроорганізмів (крім P.aeruginosa) До карбапенемам розвивається рідко. Для стійких збудників (крім P.aeruginosa) Характерна перехресна резистентність до іміпенем і меропенем.

Фармакокінетика.Карбапенеми застосовуються тільки парентерально. Добре розподіляються в організмі, створюючи терапевтичні концентрації у багатьох тканинах і секретах. При запаленні оболонок мозку проникають через гематоенцефалічний бар'єр, створюючи концентрації в спинномозковій рідині, рівні 15-20% рівня в плазмі крові. Карбапенеми не метаболізується, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності можливе значне уповільнення їх елімінації.

У зв'язку з тим, що іміпенем інактивується в ниркових канальцях ферментом дегідропептидази I і при цьому не створюється терапевтичних концентрацій в сечі, він використовується в комбінації з циластатином, який є селективним інгібітором дегідропептидази I.

При проведенні гемодіалізу карбапенеми і циластатин швидко видаляються з крові.

показання:

• 1. Важкі інфекції, переважно нозокоміальні, викликані полірезистентною і змішаною мікрофлорою;
• 2. інфекції НДП (Пневмонія, абсцес легені, емпієма плеври);
• 3. Ускладнені інфекції МВП;
• 4. інтраабдомінальні інфекції;
• 5. Інфекції органів малого таза;
• 6. сепсис;
• 7. Інфекції шкіри і м'яких тканин;
• 8. І нфекціі кісток і суглобів (Тільки имипенем);
• 9. ендокардит (Тільки имипенем);
• 10. Бактеріальні інфекції у пацієнтів з нейтропенією;
• 11. менінгіт (Тільки меропенем).

Протипоказання.Алергічна реакція на карбапенеми. Имипенем / циластатин не можна застосовувати також при алергічної реакції на циластатин.

Карбапенеми (від англ. Carbon - «вуглець» і penems - «тип бета-лактамних антибіотиків») - група бета-лактамних антибіотиків, В яких атом сірки в тиазолидинового кільці молекули пеніциліну, замінений на атом вуглецю. Карбапенеми мають широкий спектр антибактеріальної активності, включаючи грампозитивні і грамнегативні аероби і анаероби.

Механізм дії

Як і всі бета-лактамні антибіотики карбапенеми інгібують пеніцилін-зв'язуючі білки бактеріальної стінки, порушуючи таким чином її синтез і приводячи до загибелі бактерій (бактерицидний тип дії).

В даний час в клінічній практиці використовуються наступні карбапенеми: имипенем+ циластатин, Меропенем,ертапенем, доріпенем.

Фармакокінетика

Карбапенеми кіслотонеустойчіви, застосовуються тільки парентерально. Добре розподіляються в організмі, створюючи терапевтичні концентрації у багатьох тканинах і секретах. При запаленні оболонок мозку проникають через гематоенцефалічний бар'єр.

T½ --1 ч (при в / в введенні). Чи не метаболізуються, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності можливе значне уповільнення їх елімінації.

Фармакодинаміка

Карбапенеми стійкі до руйнування бактеріальними бета-лактамазами, що робить їх ефективними по відношенню до багатьох мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. і Enterobacter spp., які стійкі до більшості

бета-лактамних антибіотиків.

Спектр дії карбапенемов включає фактично всі клінічно значущі патогенні мікроорганізми:

1. грамнегативні аероби: В тому числі: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включаючи штами, які продукують бета-лактамази), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, які продукують пеніциліназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. грампозитивні аероби: Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включаючи штами, які продукують пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, які продукують пеніциліназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. групи B, Streptococcus spp. групи C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грам анаероби: Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. грампозитивні анаероби: Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Інші: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Мікроорганізми, стійкі до дії карбапенемов:

Стафілококи, резистентні до метициліну (MRSA);

Clostridium difficile;

деякі штами Enterococcus faecalis і більшість штамів Enterococcus faecium;

деякі штами Pseudomonas cepacia;

придбану резистентність може мати Burkholderia cepacia і Pseudomonas aeruginosa

Имипенем / циластатин (Тиенам)

Перший з класу карбапенемів, має широкий спектр антибактеріальної дії. Активний по відношенню до грампозитивних коків, менш активний щодо грамнегативних паличок. Не використовується при менінгіті (володіє просудорожной активністю). До недоліків відноситься виражена інактивація в організмі внаслідок гідролізу бета-лактамних кільця ензимом нирок - дегідропептидази-1. У зв'язку з цим, як самостійний препарат не застосовується, а тільки разом зі специфічним інгібітором ниркової дегідропептидази - циластатином.

покоління карбапенемів

Відомо два покоління карбапенемів:

покоління:

• имипенем,
• тиенам,
• промаксін.

покоління:

• меропенем (Мерон).

Тиенам і прімаксін представляють комбінацію іміпенему і циластатину в співвідношенні 1: 1. Циластатин є інгібітором дегідропептидази I, ферменту, що руйнує имипенем в нирках. Меропенем названим ензимом не руйнується.

Фармакодинаміка карбапенемов

Карбапенеми - бета-лактамні антибіотики, які порушують синтез мікробної стінки в момент мітозу. При цьому їх механізм дії має цілий ряд важливих особливостей. Вони значно краще і швидше, ніж інші бета-лактамні препарати проникають в мікробну клітину. Карбапенеми для цього використовують не тільки F-поріновие трансмембранні білки (як і багато інших антибіотики: пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, тетрациклін, левоміцетин), але і спеціальні Д2-білки, так як їх молекули значно менше.

Крім того, у них дуже високу спорідненість до пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ), яких виявлено вже 8 типів. Причому вони можуть зв'язуватися і з таким важкодоступним білком як ПСБ-2, який синтезується певними штамами мікроорганізмів (наприклад, ентерококами, пневмококами та ін.), Стійкими до багатьох антибіотиків. Названі особливості в механізмі дії карбапенемов багато в чому пояснюють їх великий спектр дії.

Фармакологічна дія карбапенемів:

Фармакологічний ефект карбапенемів - бактерицидний. При цьому необхідно зазначити, що у карбапенемів є виражений постантібіотіческій ефект, що триває 7-10 год. У цей час мікроорганізми, що залишилися в живих, не здатні до поділу, а макроорганизм мобілізує свої захисні сили, завершальні боротьбу з інфекцією. На відміну від інших бета-лактамних антибіотиків, тільки у карбапенемів постантібіотіческій ефект спрямований і проти Гр. «+», І проти Гр. «-» бактерій. Ще одна особливість дії карбапенемов - здатність пригнічувати вироблення і звільнення ендотоксинів Гр. флорою, що запобігає виникненню серйозних гемодинамічних порушень.

Карбапенеми - високоактивні антибіотики. Їх середні терапевтичні концентрації близькі до МПК. це самі активні препарати щодо Гр. «+» Флори і бактероїдів, що стосується Гр. * - »флори, то вони поступаються тільки фторхинолонам. Придушення швидкозростаючих мікроорганізмів відбувається протягом 2-8 год, а повільно діляться - протягом 8-20 год.

Спектр дії карбапенемов

Спектр дії - ультраширокий, найбільший серед всіх протівоінфекдіонних препаратів. Карбапенеми впливають на Гр. «+» Мікроорганізми (аероби та анаероби), включаючи ентерококи, лістерії і CI. difficile, хоча чутливість останніх до цих антибіотиків низька (МПК\u003e 8 мкг / мл). У спектрі їх дії виявляються Гр. «-» мікроорганізми (аероби та анаероби), включаючи Серрада, псевдомонади, цитробактер, ацинетобактер і ентеробактерій. Іншими словами, спектр дії карбапенемов здатний охопити такий перелік мікроорганізмів, для елімінації яких зазвичай застосовують чотири антибактеріальних препарату, Наприклад - цефалоспорин III покоління, аміноглікозиди, метронідазол і ампіцилін.

Меропенем менш активний (в 2-4 рази), ніж тиенам і прімаксін, щодо стафілококів (золотистого, епідермального, сапрофітного, коагулазонегатівних), але більш активний (в 2 - 8 разів) щодо Гр. «-» ентеробактерій і псевдомонад.

Однак слід назвати мікроорганізми, у яких є первинна (природна, конститутивні) резистентність до карбапенемів: хламідії, мікоплазми, коринебактерії, мікобактерії туберкульозу та лепри, флавобактеріі, особливий штамп ентерококка (Enterococcus faecium), різновиди псевдомонад (Ps. Cepacia і Xanthomonas maltophilia), метицилін стафілококи і грибки.

Вторинна (індукована) резистентність мікроорганізмів до карбапенемам розвивається рідко і повільно. Винятком є \u200b\u200bтільки псевдомонади, золотистий і епідермальний стафілокок і ацинетобактер. У цих мікробів швидко виникає стійкість до даних антибіотиків. Необхідно підкреслити, що самі карбапенеми не руйнуються ні хромосомними, ні плазмідними бета-лактамазами, але індукують вироблення хромосомних бета-лактамаз до всіх інших бета-лактамних антибіотиків. Тому їх не можна комбінувати з пеніцилінами, цефалоспоринами і монобактамами. З цієї ж причини не має сенсу призначати бета-лактами після застосування карбапенемів.

Карбапенеми дітям - інструкція із застосування

Карбапенеми вводять тільки парентерально (в / в, в / м). Причому препарати, призначені для внутрішньовенного введення можна вводити тільки внутрішньовенно. Їх розводять в буферному розчині натрію гідрокарбонату і вводять болюсно повільно, протягом 5-7 хв. Для інфузійного, крапельного введення препарат розводять або у фізіологічному розчині натрію хлориду або глюкози і вводять протягом 30-60 хвилин.

Препарат в приготованому вигляді треба зберігати в холодильнику (+4 ° С) не довше 24 год до моменту ін'єкції, застосування карбапенемів після закінчення цього терміну протипоказано. Препарати, призначені для внутрішньом'язового введення, можна вводити тільки внутрішньом'язово. Їх розводять 1% розчином лідокаїну або спеціальним фірмовим розчином. Виходить суспензія, яку зберігають в холодильнику не довше 4 год до моменту ін'єкції.

Біозасвоєння з м'язів становить понад 75%. З білками плазми крові зв'язується 15-25% Ластінему або прімаксіна і 2% меропенему. Тому після їх введення в крові виникає висока концентрація вільного препарату, готового проникати в тканини і впливати. У них великий обсяг розподілу, але тим не менше при гемодіалізі відбувається їх виведення з організму, що необхідно пам'ятати в разі передозування. Меропенем краще за інших проникає в ЦНС. Період полуелімінаціі при внутрішньовенному введенні дорівнює 1 ч (у новонароджених - 2 ч), при внутрішньом'язової ін'єкції - 2,6 ч.

Кратність призначення препаратів:

• при внутрішньовенному введенні для Ластінему, прімаксіна - 4 рази на добу; меропенему - 3 рази на добу;
• при внутрішньом'язовомувведенні - 2 рази на добу.

Имипенем в щіткової каймі тубулярного епітелію проксимальних канальців нирок під впливом дегідропептидази I перетворюється в нефротоксичні продукти. Тому чистий имипенем практично не використовують. У клінічній практиці застосовують тиенам і прімаксін, які, як уже було сказано, містять інгібітор дегідропептидази I. Меропенем, в силу особливості свого хімічної будови, чи не перетворюється в токсичні для нирок речовини.

Екскреція здійснюється головним чином у незміненому вигляді нирками (тиенам, прімаксін - 50%, меропенем - 70%) за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції.

При нирковій недостатності застосування препаратів наступне: необхідно змінити режим дозування при внутрішньовенному введенні, якщо Cl кр< 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаємодія з іншими препаратами

Карбапенеми не повинен контактувати з іншими незахищеними бета-лактамними антибіотиками (виникає антагонізм).

Застосування карбапенемів в одному шприці з іншими препаратами не рекомендують (хімічну взаємодію).

У карбапенемів велика широта терапевтичної дії, Це малотоксичні препарати.

• При в / м введенні - біль в місці ін'єкції; при в / в - ущільнення вен, тромбофлебіт.
• Алергічні реакції: висип, еозинофілія. Слід зазначити, що перехресна реакція з іншими бета-лактамними антибіотиками виникає вкрай рідко.
• Суперінфекція (кандидоз).
• Нефротоксичность (частіше при використанні іміпенему).
• При внутрішньовенному введенні Ластінему або прімаксіна, але не меропенему, у хворих з порушеною функцією нирок і ураженнями центральної нервової системи (менінгіт, черепно-мозковою травмою, інсультом, епілепсію) можуть з'явитися слабкість, тремор, гіпертонус м'язів, парестезії, енцефалопатія, судоми.
• Інші ускладнення описані як поодинокі випадки: артеріальна гіпертензія; підвищення активності печінкових ензимів і рівня білірубіну в сироватці крові; псевдомембранозний (або геморагічний) коліт; агранулоцитоз, генералізована панцитопенія.

Клініко-фармакологічна група

Антибіотик групи карбапенеми

Форма випуску, склад і упаковка

0.5 г - флакони (1) - пачки картонні.
0.5 г - флакони (10) - коробки картонні.
0.5 г - флакони (50) - коробки картонні.

Порошок для приготування розчину для в / в введення білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.

Допоміжні речовини: натрію карбонат.

1 г - флакони (1) - пачки картонні.
1 г - флакони (10) - коробки картонні.
1 г - флакони (50) - коробки картонні.

Фармакологічна дія

Виявляє бактерицидну дію (пригнічує синтез клітинної стінки бактерій), легко проникає через клітинну стінку бактерій, стійкий до дії більшості бета-лактамаз. Практично не руйнується в ниркових канальцях де-гідропептідазой-1 (не потребує поєднанні з циластатином - специфічним інгібітором дегідропептидази-1) і, відповідно, не утворюються нефротоксичні продукти метаболізму, має високий аффинитетом до білків, що зв'язують пеніцилін. Бактерицидні і бактеріостатичні концентрації практично не розрізняються. Взаємодіє з рецепторами - специфічними пеніцилінзв'язуючими білками на поверхні цитоплазматичної мембрани, гальмує синтез пептидоглікановому шару клітинної стінки, пригнічує транспептидазу, сприяє вивільненню аутолітичних ферментів клітинної стінки, що в підсумку викликає її пошкодження і загибель бактерій. Спектр антибактеріальної активності меропенему включає в себе більшість клінічно значущих грампозитивних і грамнегативних аеробних і анаеробних штамів бактерій:

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis (включаючи ванкоміцин-стійкі штами), Staphylococcus aureus (пеніцілліназонепродуцірующіе і пеніциліназопродукуючі); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (тільки пеніцилін-чутливі); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. групи viridans.

Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пеніцілліназонепродуцірующіе і псніцілліназопродуцірующіе), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаеробні бактерії: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Ефективний in vitro відносно нижчезазначених мікроорганізмів:

Грампозитивні аероби: Staphylococcus epidermidis (пеніцілліназонепродуцірую-щие і пеніциліназопродукуючі).

Грамнегативні аероби: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампіцилін-стійкі, пеніцілліназонепродуцірующіе штами), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пеніцілліназонепродуцірующіе і пеніциліназопродукуючі), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаеробні бактерії: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні (в / в) 250 мг протягом 30 хв максимальна концентрація (Cmax) в плазмі - 11 мкг / мл, для дози 500 мг - 23 мкг / мл, для дози 1,0 г - 49 мкг / мл (абсолютної фармакокінетичної пропорційної залежності від введеної дози для Cmax і площі під кривою «концентрація - час» (AUC) немає). При збільшенні дози з 250 мг до 2,0 г плазмовий кліренс зменшується з 287 до 205 мл / хв. При в / в болюсному 500 мг протягом 5 хв Cmax - 52 мкг / мл, 1,0 г -112 мкг / мл. Зв'язок з білками плазми крові - 2%.

Добре проникає в більшість тканин і рідин організму, в т.ч. в спинномозкову рідину (СМР) хворих бактеріальним менінгітом, досягаючи концентрацій, що перевищують необхідні для придушення більшості бактерій (бактерицидні концентрації створюються через 0,5-1,5 год після початку інфузії). У незначних кількостях проникає в грудне молоко.

Піддається незначному метаболізму в печінці з утворенням єдиного неактивного метаболіту. Період напіввиведення (T1 / 2) - 1 ч, у дітей до 2 років - 1,5 - 2,3 год. У діапазоні доз 10-40 мг / кг у дорослих і дітей спостерігається лінійна залежність фармакокінетичних параметрів. Чи не кумулює.

Виводиться нирками - 70% в незміненому вигляді протягом 12 год. Концентрація меропенему в сечі, що перевищує 10 мкг / мл, підтримується протягом 5 годин після введення 500 мг. У хворих з нирковою недостатністю кліренс меропенему корелює з кліренсом креатиніну (КК), потрібна корекція дози. У літніх пацієнтів зниження кліренсу меропенему корелює зі зниженням КК, пов'язаних з віком. T1 / 2 - 1,5 ч. Меропенем виводиться при гемодіалізі.

показання

Інфекційно-запальні захворювання (монотерапія або в комбінації з іншими протимікробними лікарськими засобами (ЛЗ)), викликані чутливими до меропенему збудниками:

Інфекції нижніх дихальних шляхів (у т.ч. пневмонії, включаючи госпітальні);

Інтраабдомінальні інфекції (в т.ч. ускладнений апендицит, перитоніт);

Інфекції сечовивідної системи (пієлонефрит, пієліт);

Інфекції шкіри і м'яких тканин (у т.ч. бешиха, імпетиго, вторинно інфіковані дерматози);

Інфекції органів малого таза (в т.ч. ендометрит, пельвіоперитоніт);

Бактеріальний менінгіт;

Септицемія, підозра на бактеріальну інфекцію у дорослих із фебрильною нейтропенією (емпіричне лікування у вигляді монотерапії або в комбінації з противірусними або протигрибковими ЛЗ).

Протипоказання

Гіперчутливість до меропенему або інших бета-лактамних антибіотиків в анамнезі;

Дитячий вік до 3 міс.

З обережністю

Одночасне призначення з потенційно нефротоксичними препаратами, пацієнтам з колітом.

дозування

Внутрішньовенно (в / в) болюсно або інфузійно.

Дорослим і дітям старше 12 років - 500 мг кожні 8 год при пневмонії, інфекцій сечових шляхів, інфекційно-запальних захворюваннях органів малого таза, інфекціях шкіри і м'яких тканин; 1,0 г кожні 8 год при госпітальної пневмонії, перитоніті, підозрі на бактеріальну інфекцію у хворих з симптомами фебрильної нейтропенії, септицемії; 2,0 г кожні 8 год при менінгіті.

при

Меропенем виводиться при гемодіалізі. Для відновлення ефективної плазмової концентрації по завершенні процедури гемодіалізу необхідно ввести рекомендовану для відповідної патології разову дозу меропенему.

Корекція дози не потрібна у хворих з печінковою недостатністю, літніх пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК більше 50 мл / хв).

Дітям у віці від 3 місяців до 12 років - 10-20 мг / кг кожні 8 год, в залежності від типу і тяжкості інфекції, чутливості патогенного мікроорганізму та стану пацієнта. Дітям до 12 років, але з масою тіла понад 50 кг, Слід використовувати дози для дорослих. при менінгіті - 40 мг / кг кожні 8 год.

Досвід застосування у дітей з порушеннями функції нирок відсутня.

Приготування і введення розчинів препарату:

- для внутрішньовенної болюсної ін'єкції розводити водою для ін'єкцій до концентрації розчину 50 мг / мл (10 мл на кожні 500 мг), вводити протягом 5 хв.

- для інфузії розводити в 50-100 мл сумісного інфузійного розчину (0,9% розчин натрію хлориду, 5-10% розчин глюкози, 5% розчин глюкози з 0,225% натрію хлориду, 5% розчин глюкози з 0,15% калію хлориду , 2,5 і 10% розчин манітолу), вводити протягом 15-30 хв.

Побічна дія

Зі сторони травної системи: болю в епігастралиюй області, нудота, блювота, діарея, запор, анорексія, жовтяниця; кандидоз слизової оболонки порожнини рота; псевдомембранознийколіт.

З боку сечовидільної системи: дизурія, набряки, порушення функції нирок (гіперкреатинінемія, підвищення концентрації сечовини в плазмі), гематурія.

Алергічні реакції: свербіж шкіри, шкірний висип, кропив'янка, мультиформна еритема, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезії, ажитація, порушення свідомості, епілептиформні припадки, судоми.

Лабораторні показники: тромбоцитоз, еозинофілія, тромбоцитопенія, зниження гемоглобіну, гематокриту, лейкопенія, вкорочення протромбінового і часткового тромбопластинового часу, лейкоцитоз, гіпокаліємія, гіпербілірубінемія, підвищення активності АЛТ, ACT, ЛФ, ЛДГ.

Місцеві реакції: запалення, флебіт, тромбофлебіт, хворобливість, набряк у місці введення.

Інші: хибнопозитивна пряма або непряма проби Кумбса, анемія, гіперволемія, вагінальний кандидоз.

Причинно-наслідковий зв'язок з прийомом меропенему не встановлена: непритомність, галюцинації, депресія, тривожність, підвищена збудливість, безсоння, холестатичний гепатит, серцева недостатність, зупинка серця, тахікардія, брадикардія, інфаркт міокарда, зниження або підвищення артеріального тиску, Тромбоемболія гілок легеневої артерії, задишка.

Якщо будь-які із зазначених в інструкції побічних ефектів поглиблюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.

Передозування

Можлива передозування під час лікування, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

лікування: проводять симптоматичну терапію. У нормі відбувається швидка елімінація препарату через нирки. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, гемодіаліз ефективно видаляє меропенем і його метаболіт.

лікарська взаємодія

Лікарські засоби, що блокують канальцеву секрецію, сповільнюють виведення і збільшують концентрацію меропенему в плазмі.

Може зменшити концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

особливі вказівки

Пацієнти, які мають в анамнезі гіперчутливість до карбапенемам, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть проявляти чутливість до меропенему.

Лікування хворих із захворюваннями печінки повинно проводитися під контролем активності "печінкових" трансаміназ і концентрації білірубіну.

В процесі лікування можливий розвиток стійкості збудників, в зв'язку з чим тривале лікування проводять під постійним контролем поширення резистентних штамів. У осіб із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, особливо колітом, необхідно враховувати можливість розвитку псевдомембранозного коліту (токсин, який виробляється Clostridium difficile, є однією з основних причин колітів, пов'язаних з антибіотиками), першим симптомом якого може служити розвиток діареї на тлі лікування.

При монотерапії встановленою чи підозрюваною інфекції нижніх дихальних шляхів тяжкого перебігу, Спричиненої Pseudomonas aeruginosa, рекомендується регулярне визначення чутливості збудника.

Досвід застосування меропенему у дітей з нейтропенією, з первинним або вторинним імунодефіцитом відсутній.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами

У період застосування препарату необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Вагітність і лактація

Застосування препарату при вагітності можливе тільки в тих випадках, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

При необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.

Застосування в дитячому віці

Протипоказано дітям до 3 міс.

При порушеннях функції нирок

при хронічної ниркової недостатності (ХНН) дозу коригують залежно від КК:

При порушеннях функції печінки

Корекція дози не потрібна у хворих з печінковою недостатністю

Застосування в похилому віці

Корекція дози не потрібна у літніх пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК більше 50 мл / хв).

Умови та термін зберігання

За рецептом.

Умови та термін зберігання

В захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ° С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.

Після закінчення терміну придатності препарату, невикористані флакони обережно розкрити, вміст розчинити у великій кількості води і злити в каналізацію.

Перед застосуванням препарату меропенем засноване на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню і затверджено компанією-виробником.